研究人員正在開發(fā)一種針對(duì)阿爾茨海默病的新型免疫療法，該療法可同時(shí)靶向 Aβ 和 tau 蛋白。

布法羅大學(xué)

9月3日

在進(jìn)行性神經(jīng)退行性疾病中，阿爾茨海默病是最常見和最令人心碎的疾病之一。它剝奪了人們的記憶和生活自理能力，甚至可以改變他們的性格。

美國(guó)有超過 700 萬(wàn) 65 歲以上的老年人患有阿爾茨海默病，并且隨著人口老齡化的加劇，預(yù)計(jì)到 2050 年這一數(shù)字將幾乎翻一番。

Jonathan Lovell 博士是布法羅大學(xué)（University at Buffalo，UB）生物醫(yī)學(xué)工程系的一位教授，他正在開發(fā)一種針對(duì)阿爾茨海默病的新型免疫療法。他領(lǐng)導(dǎo)的研究團(tuán)隊(duì)正在研發(fā)一種疫苗，該疫苗靶向的是該疾病兩種主要致病標(biāo)志物（Aβ 和 tau 蛋白）的關(guān)鍵多肽內(nèi)的多個(gè)位點(diǎn)。

這項(xiàng)免疫療法概念發(fā)表在《大腦、行為與免疫》（Brain, Behavior, and Immunity）雜志上，該概念表明，人體可以對(duì) Aβ 和 tau 蛋白的多個(gè)表位產(chǎn)生免疫反應(yīng)，這些表位是免疫系統(tǒng)能夠識(shí)別的蛋白質(zhì)的一部分。

研究于2024年9月3日發(fā)表在《Brain, Behavior, and Immunity》（最新影響因子：8.8）雜志上

Lovell 博士說：“我們的方法之所以獨(dú)特，是因?yàn)槲覀?strong>不僅僅靶向阿爾茨海默病的一個(gè)表位，而是靶向多個(gè)表位。通過同時(shí)靶向多個(gè)表位，我們旨在訓(xùn)練免疫系統(tǒng)更廣泛地識(shí)別和攻擊這些有問題的蛋白質(zhì)。”

他一直與位于紐約州斯塔滕島的發(fā)育障礙基礎(chǔ)研究所（Institute for Basic Research in Developmental Disabilities，IBR）的研究人員合作，以證明這種免疫療法可以防止并減少在遺傳上被改造以發(fā)展類似阿爾茨海默病癥狀的小鼠中出現(xiàn)阿爾茨海默病樣變化。

研究團(tuán)隊(duì)還與由 Lovell 博士共同創(chuàng)立的布法羅初創(chuàng)公司 POP Biotechnologies 以及加拿大、日本和韓國(guó)的大學(xué)及醫(yī)院進(jìn)行了合作。

紐約州發(fā)育障礙基礎(chǔ)研究所

斑塊和纏結(jié)

在阿爾茨海默病患者中，大腦有兩個(gè)主要的疾病標(biāo)志：主要由 β-淀粉樣蛋白（Aβ）組成的淀粉樣斑塊，這些斑塊在腦細(xì)胞外積聚，以及腦細(xì)胞內(nèi)的 tau 蛋白神經(jīng)原纖維纏結(jié)。這兩者共同作用，影響記憶、找詞能力、處理數(shù)字、做出決定以及遵循熟悉路線和方向的能力。

“這種免疫療法的理念是，患者將產(chǎn)生抗體，要么清除這些斑塊和纏結(jié)，要么減緩它們的進(jìn)展，” Lovell 博士說，“這種方法的最終目標(biāo)是逆轉(zhuǎn)疾病的進(jìn)展。”

Lovell 博士及其團(tuán)隊(duì)開發(fā)的這種免疫療法包括 Aβ 和 tau 蛋白的表位。這些表位與特殊的脂質(zhì)體（微小的脂肪泡）混合，有助于遞送疫苗并增強(qiáng)免疫反應(yīng)。

“我們發(fā)現(xiàn)，早期接受免疫療法的小鼠表現(xiàn)出較少的阿爾茨海默病相關(guān)腦損傷跡象，并且在認(rèn)知測(cè)試中表現(xiàn)更好，” Lovell 博士說，“疫苗似乎是安全的，并且沒有引起不希望的副作用。”

計(jì)劃是最終獲得 FDA 的批準(zhǔn)，以便在人體試驗(yàn)中進(jìn)行疫苗測(cè)試。

阿爾茨海默病的長(zhǎng)期研究

Lovell 博士五年前就開始研究這種免疫療法的概念。他最近與發(fā)育障礙基礎(chǔ)研究所（IBR）的研究人員建立了聯(lián)系，這些研究人員在阿爾茨海默病領(lǐng)域擁有專業(yè)知識(shí)�，F(xiàn)在，他和實(shí)驗(yàn)室里的幾名研究生經(jīng)常將疫苗的不同版本發(fā)送給研究所的研究人員，以便在小鼠身上進(jìn)行測(cè)試。

“當(dāng)我們與研究所建立聯(lián)系時(shí)，這起到了催化作用，因?yàn)樗麄冊(cè)诎�爾茨海默病�?dòng)物模型測(cè)試疫苗方面擁有豐富的經(jīng)驗(yàn)，”他說，“這是一次令人興奮的合作。”

該研究的一位通訊作者、發(fā)育障礙基礎(chǔ)研究所神經(jīng)科學(xué)教授 Cheng-Xin Gong 博士指出，該研究所研究阿爾茨海默病已有 40 多年的歷史。

“我們研究所神經(jīng)化學(xué)系的前任主任在 20 世紀(jì) 80 年代發(fā)現(xiàn)了 tau 蛋白是纏結(jié)中的蛋白質(zhì)成分，從那時(shí)起，我們一直在尋找治療方法，” Gong 博士說，“最近，免疫治療非常熱門。幾乎所有的研究都靶向單一靶點(diǎn)，這就是為什么這項(xiàng)研究是獨(dú)特的。”

“大多數(shù)阿爾茨海默病病例是散發(fā)的，而不是遺傳性的，” Gong 博士解釋說，“它們有多個(gè)原因。如果我們能靶向多個(gè)病理蛋白，理論上來(lái)說，這可能更有效。”

目前，還沒有獲得 FDA 批準(zhǔn)的專門用于治療阿爾茨海默病的活性免疫療法。相反，最近獲批的大多數(shù)阿爾茨海默病治療方法都集中在癥狀管理上，并且僅顯示出小到中等的療效。

邁向人體試驗(yàn)

研究人員最初是在小鼠出現(xiàn)明顯失智癥狀之前給它們接種疫苗的，但現(xiàn)在他們正在對(duì)患有該病的老年小鼠進(jìn)行測(cè)試，以觀察它們的反應(yīng)如何 

“我們現(xiàn)在正努力在治療環(huán)境中測(cè)試這種主動(dòng)免疫療法，” Lovell 博士解釋說，“我們還在研究如何將這種疫苗從小鼠盡快轉(zhuǎn)移到人類身上的后期問題。”

如果一切順利，他預(yù)測(cè)人體試驗(yàn)可能在未來(lái)幾年內(nèi)成為現(xiàn)實(shí)，甚至可能在海外進(jìn)行。

“這種免疫療法的底層技術(shù)已經(jīng)在韓國(guó)用于 COVID-19 疫苗的人體試驗(yàn)中得到了測(cè)試，我們將支持與當(dāng)?shù)睾献骰锇楹献�，推進(jìn)該技術(shù)的轉(zhuǎn)化，” Lovell 博士說。

他說，第一步是建立生產(chǎn)標(biāo)準(zhǔn)。一旦建立，他們將繼續(xù)改進(jìn)重要指標(biāo)，如人體試驗(yàn)前的安全性測(cè)試。

“阿爾茨海默病是一種毀滅性的疾病，我們需要大膽的解決方案來(lái)應(yīng)對(duì)它，”  Lovell 博士說。

創(chuàng)立于1846年的布法羅大學(xué)（紐約州立大學(xué)布法羅分校）

摘要：

β-淀粉樣蛋白（Aβ）和高度磷酸化的tau蛋白是阿爾茨海默病（AD）免疫療法的靶點(diǎn)，這些療法通常集中靶向Aβ或tau蛋白中的單一表位。然而，由于Aβ和tau蛋白在AD發(fā)病機(jī)制中的復(fù)雜性，一種同時(shí)靶向這兩種蛋白多個(gè)表位的多重方法可能克服單一療法的局限性。在此，我們提出了一種基于納米顆粒疫苗的主動(dòng)AD免疫療法，該疫苗包含兩種Aβ肽（1-14和焦谷氨酸化pE3-14）和三種tau肽（以磷酸化pT181、pT217和pS396/404為中心）。

這些肽對(duì)應(yīng)可溶性和聚集性靶點(diǎn)，并以維持與表位特異性單克隆抗體反應(yīng)性的方式展示在免疫原性脂質(zhì)體的表面上。對(duì)小鼠進(jìn)行單個(gè)表位肌肉注射免疫僅誘導(dǎo)出少量交叉反應(yīng)性抗體，而同時(shí)共展示5種抗原（“5-plex”）則在不引起免疫干擾的情況下誘導(dǎo)出靶向所有表位的抗體。免疫后血清可識(shí)別人AD腦組織中的斑塊和神經(jīng)原纖維纏結(jié)。按照預(yù)防性給藥方案對(duì)3xTg-AD小鼠接種疫苗可抑制tau蛋白和淀粉樣蛋白病理，并改善認(rèn)知功能。該免疫療法耐受性良好，不會(huì)在外周或中樞神經(jīng)系統(tǒng)引起抗原特異性細(xì)胞反應(yīng)或持續(xù)炎癥反應(yīng)。通過停止每月接種，抗體水平可得到逆轉(zhuǎn)。總體而言，這些結(jié)果表明，基于Aβ和tau蛋白多個(gè)表位納米顆粒制劑的主動(dòng)免疫療法值得進(jìn)一步研究，以治療早期AD。

參考文獻(xiàn)

Source：University at Buffalo

UB professor, New York State researchers developing new immunotherapy treatment for Alzheimer’s Disease

Reference：

Yiting Song et al, A pentavalent peptide vaccine elicits Aβ and tau antibodies with prophylactic activity in an Alzheimer's disease mouse model, Brain, Behavior, and Immunity (2024). DOI: 10.1016/j.bbi.2024.08.028

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       原文標(biāo)題 : 研究人員開發(fā)新的阿爾茨海默病免疫療法