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人類神經(jīng)元模型為阿爾茨海默病的新療法鋪平了道路

科學(xué)家開發(fā)了一種創(chuàng)新的人類神經(jīng)元模型,該模型能夠穩(wěn)健地模擬 tau 蛋白在大腦中的聚集傳播過程。

威爾康奈爾醫(yī)學(xué)院

4月5日消息

威爾康奈爾醫(yī)學(xué)院(Weill Cornell Medicine)的科學(xué)家開發(fā)了一種創(chuàng)新的人類神經(jīng)元模型,該模型能夠穩(wěn)健地模擬 tau 蛋白在大腦中的聚集傳播過程,這是阿爾茨海默病和額顳葉失智癥中導(dǎo)致認(rèn)知能力下降的過程。這一新模型幫助科學(xué)家們識別出了可能阻斷 tau 蛋白傳播的新型治療靶點。這項近日發(fā)表于《細(xì)胞》(Cell)雜志上的臨床前研究,是阿爾茨海默病研究領(lǐng)域的重大進(jìn)展

研究于2024年4月5日發(fā)表在《Cell》(最新影響因子:64.5)雜志上

目前沒有任何療法可以阻止阿爾茨海默病患者大腦中 tau 蛋白聚集物的擴(kuò)散,”主要研究作者甘莉博士說,她是海倫和羅伯特阿佩爾阿爾茨海默病研究所(Helen and Robert Appel Alzheimer’s Disease Research Institute)的主任,也是威爾康奈爾醫(yī)學(xué)菲爾家族腦和心理研究所(Feil Family Brain and Mind Research Institute)神經(jīng)退行性疾病的 Burton P. 和 Judith B. Resnick 特聘教授,“我們的 tau 蛋白傳播的人類神經(jīng)元模型克服了以前模型的局限性,并揭示了以前未知的藥物開發(fā)的潛在靶點。”

人類多能干細(xì)胞可以發(fā)育成體內(nèi)的任何細(xì)胞,并可以被誘導(dǎo)成為神經(jīng)元,以在實驗室中模擬腦部疾病。然而,模擬 tau 蛋白在這些年輕神經(jīng)元中的傳播幾乎是不可能的,因為 tau 蛋白在衰老的大腦中傳播需要幾十年的時間。

甘博士的團(tuán)隊利用 CRISPR 技術(shù)修改人類干細(xì)胞的基因組,促使其表達(dá)與疾病性衰老大腦相關(guān)的 tau 蛋白形式。“這個模型徹底改變了游戲規(guī)則,在幾周內(nèi)就模擬了神經(jīng)元中 tau 蛋白的傳播,這一過程通常需要幾十年才能在人類大腦中完成,”甘博士說。

人類干細(xì)胞來源的神經(jīng)元染色顯示細(xì)胞核內(nèi)的DNA(藍(lán)色)、神經(jīng)元細(xì)胞骨架(紅色)和tau蛋白聚集物(綠色)

為了阻止 tau 蛋白的傳播,甘博士的團(tuán)隊采用 CRISPRi 篩選技術(shù),禁用了 1000 個基因,以確定它們在 tau 蛋白傳播中的作用。他們發(fā)現(xiàn)了 500 個對 tau 蛋白豐度有顯著影響的基因

CRISPRi 技術(shù)使我們能夠采用無偏見的方法尋找藥物靶點,而不局限于其他科學(xué)家先前報道的內(nèi)容,”威爾康奈爾醫(yī)學(xué)院研究生院的神經(jīng)科學(xué)博士研究生、甘實驗室成員之一 Celeste Parra Bravo 說。

Celeste Parra Bravo

其中一項發(fā)現(xiàn)涉及 UFMylation 級聯(lián)反應(yīng),這是一種細(xì)胞過程涉及將一種名為 UFM1 的小分子蛋白附著到其他蛋白上。此前人們并不了解這一過程與 tau 蛋白傳播之間的聯(lián)系。對阿爾茨海默病患者大腦的尸檢研究發(fā)現(xiàn),UFMylation 發(fā)生改變,該團(tuán)隊還在臨床前模型中發(fā)現(xiàn),抑制 UFMylation 所需的酶可以阻止神經(jīng)元中 tau 蛋白的傳播。

“我們特別受到鼓舞的是,確認(rèn)抑制 UFMylation 可以在人類神經(jīng)元和小鼠模型中阻斷 tau 蛋白的傳播,”論文共同作者、威爾康奈爾醫(yī)學(xué)院阿佩爾研究所神經(jīng)科學(xué)研究副教授 Shiaoching Gong 博士說。

Shiaoching Gong 博士

甘博士表示,許多阿爾茨海默病的治療方法最初在小鼠模型中顯示出希望,但在人類臨床試驗中并未成功。有了這種新的人類細(xì)胞模型,她對未來道路充滿信心。“我們在人類神經(jīng)元中的發(fā)現(xiàn)為開發(fā)真正能夠?qū)υ馐苓@種毀滅性疾病折磨的人們產(chǎn)生影響的新療法打開了大門。”

創(chuàng)立于1898年的威爾康奈爾醫(yī)學(xué)院

參考文獻(xiàn)

Source:Weill Cornell Medical College

Human neuron model paves the way for new Alzheimer's therapies

Reference:

Celeste Parra Bravo et al, Human iPSC 4R tauopathy model uncovers modifiers of tau propagation, Cell (2024). DOI: 10.1016/j.cell.2024.03.015

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       原文標(biāo)題 : 人類神經(jīng)元模型為阿爾茨海默病的新療法鋪平了道路

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