轉錄因子家族由c－MYC、L－MYC和N－MYC組成，是細胞增殖、細胞分化、細胞周期和代謝等細胞過程的主要調(diào)節(jié)因子。但是，當這些蛋白質(zhì)過度活躍時，它們會加速這些過程，導致腫瘤發(fā)生。因此，MYC是癌癥中最常見的失調(diào)蛋白之一。然而，長期以來MYC一直被認為“難以成藥”。

因為從結構上它沒有明確的結合口袋，而且其通過蛋白質(zhì)－蛋白質(zhì)之間的相互作用而發(fā)揮作用，為活性藥物提供了更少的機會。此外，MYC也在細胞核中發(fā)揮作用，調(diào)控了一系列信號途徑，阻斷可能帶來很多的毒性問題。

然而，經(jīng)過人們的不懈努力，一些靶向MYC的細胞穿透肽或小分子抑制劑或降解劑已經(jīng)開發(fā)出來，并進入到臨床階段。在巴塞羅那舉行的EORTC－NCI－AACR會議上，一種名為OMO－103的細胞穿透肽，在人體的初步試驗中證明是安全且潛在有效的。在對重度預處理實體癌患者進行的小型I期試驗中，治療耐受性良好，8名參與者病情穩(wěn)定。此外，更多靶向MYC的藥物也不斷涌現(xiàn)，征服MYC的征途上曙光初現(xiàn)。

OMO－103的開發(fā)源于對MYC及其主要蛋白伴侶MAX結構的解析，它們都含有密切相關的二聚結構域。但是，奇怪的是，MYC只能結合MAX，但MAX可以結合許多其它蛋白，包括自己。在比較了MYC和MAX的結構后，研究人員確定了四種可能阻止MYC同源二聚化的帶電氨基酸。當將這些排斥性氨基酸換成中性氨基酸時，產(chǎn)生的工程肽Omomyc可以結合內(nèi)源性MYC。

MYC–MAX二聚體通常與DNA結合以調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)表達，而Omomyc與MYC結合將天然轉錄因子從其結合DNA中分離出來。Omomyc–Omomyc和Omomyc－MAX二聚體同時結合DNA而不改變轉錄，阻斷了真正的MYC–MAX二聚體的功能。用Omomyc轉基因進行的實驗表明MYC抑制是安全的，并且可以根除小鼠肺癌。

Peptomyc于2021 4月啟動了OMO－103的第一階段試驗，這是一種新版本的Omomyc。這項試驗招募了22名經(jīng)過嚴重預處理的實體瘤患者，該結果進一步證明了MYC抑制作為抗癌策略是安全且潛在有效的。最常見的治療引起的不良事件是輸液相關反應、背痛、貧血和乏力。在療效方面，OMO－103沒有出現(xiàn)完全或部分響應，但8名患者病情穩(wěn)定，其中2名胰腺癌患者接受OMO－103作為第四線治療。目前，Peptomyc在為其下一個臨床試驗制定計劃，優(yōu)先考慮OMO－103聯(lián)合化療治療胰腺癌。

目前，除了OMO－103外，一些其它MYC靶向分子的研究也不斷涌現(xiàn)，并且可能會提供更好的藥理特性。例如，芝加哥大學的研究人員剛剛在《自然生物技術》雜志上報道，模仿MAX二聚結構域的短肽可以用來抑制細胞中的MYC。

直接作用的小分子也在研究中，例如，一種名為MYCi975的小分子抑制劑可以破壞MYC–MAX二聚體，促進MYC降解并殺死癌細胞。這種藥物的一期試驗可能在2024年前進行。

此外，結合和破壞MYC的PROTAC靶向降解劑也即將出現(xiàn)。Kintor Pharmaceuticals將在即將召開的美國血液學會會議上展示其雙c－MYC和GSPT1膠降解劑的臨床前結果。加州大學伯克利分校的一個團隊剛剛在BioRxiv上展示了E3連接酶UBR5如何降解MYC和其他轉錄因子，為MYC靶向降解劑提供了可能的替代途徑。

Omega Therapeutics正在開發(fā)一種基于mRNA的方法，通過修改基因組結構來抑制MYC的表達。該公司于今年10月開始了其MYC靶向藥物OTX－2002的一期試驗。

Monte Rosa Therapeutics公司的GSPT1降解劑MRT－2359也在EORTC－NCI－AACR會議上亮相，Monte Rosa很早就對MYC靶向降解藥物開始研究，通過在MYC可開啟和關閉的細胞系中篩選其降解物，他們鑒定出了控制MYC活性的化合物。隨后在500多個癌細胞系和80種疾病異種移植模型中篩選出GSPT1降解物，證明其具有抗癌潛力。MRT－2359的I期試驗目前正在MYC驅(qū)動的腫瘤中進行。此外，BMS正在急性髓性白血病的I／II期試驗中測試一種名為CC－90009的GSPT1降解劑。

參考文獻：

1．Climbingcancer＇s MYC mountain． Nat Rev Drug Discov． 2022 Nov 11．

       原文標題 : 征服MYC：曙光初現(xiàn)