侵權(quán)投訴
訂閱
糾錯
加入自媒體

靶向PD-1/PD-L1小分子藥物的研究進(jìn)展

前言

利用免疫途徑治療癌癥的免疫療法正在迅速成為繼手術(shù)、化療和放療之后的一種公認(rèn)的癌癥治療方法。其中利用針對細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4(CTLA-4)、程序性死亡受體1(PD-1)或程序性死亡配體1(PD-L1)的單克隆抗體進(jìn)行檢查點(diǎn)阻斷,在癌癥免疫治療方面取得了顯著突破。

然而,盡管免疫療法有其優(yōu)點(diǎn),但它只在一小部分患者中獲得成功,而廣泛預(yù)測其療效的生物標(biāo)志物仍有待確定。此外,治療期間還可能發(fā)生嚴(yán)重的治療相關(guān)毒性,稱為免疫相關(guān)不良事件(irAE),主要是由于免疫系統(tǒng)平衡失調(diào)。

因此,小分子藥物又回到人們的視野,因?yàn)檫@類藥物相比單抗有許多優(yōu)點(diǎn)。特別是,較短半衰期的小分子有利于急性和可逆的作用,并可能減少持久的全身副作用。與抗體不同的是,小分子通常以細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)為靶點(diǎn),并具有不同的毒性特征,使其成為適用聯(lián)合治療的候選者。此外,與抗體相比,它們可以以更低的成本生產(chǎn),并且通?梢钥诜o藥。因此,需要基于免疫學(xué)和腫瘤學(xué)過程的分子洞察力的新策略來提高小分子在免疫治療中的潛力,重點(diǎn)是小分子有望提高檢查點(diǎn)阻斷對癌癥治療的成功率。

靶向PD-1/PD-L1小分子的設(shè)計(jì)

PD-1/PD-L1受體-配體相互作用是蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用(PPI)的經(jīng)典例子;因此,為這些相互作用設(shè)計(jì)抑制劑是極具挑戰(zhàn)性的。這主要是因?yàn)椋╝)相互作用的大范圍接觸面積(1500–3000Å),(b)存在平坦的界面,沒有深而明確的結(jié)合口袋,適合以高親和力結(jié)合配體,(c)缺乏內(nèi)源性小分子配體作為參考標(biāo)準(zhǔn)。

在分析PD-1:PD-L1和PD-1:PD-L2復(fù)合物的晶體結(jié)構(gòu)的進(jìn)展方面,人們發(fā)現(xiàn)了幾個潛在熱點(diǎn)區(qū)域;赑D-1:PD-L1晶體結(jié)構(gòu)在PD-L1上鑒定的三個主要熱區(qū)包括(1)由Tyr56、Glu58、Arg113、Met115和Tyr123的側(cè)鏈組成的疏水口袋;(2) 由Met115、Ala121和Tyr123組成的疏水位點(diǎn)附近的第二口袋;和(3)由Asp122、Tyr123、Lys124和Arg125的主鏈和側(cè)鏈組成的延伸槽。這些區(qū)域被認(rèn)為是使用常規(guī)小分子結(jié)合PD-L1的理想?yún)^(qū)域。

目前,主要有兩類不同的靶向PD-L1的小分子抑制劑,即(a)基于聯(lián)苯支架的化合物;以及(b)在功能測定中鑒定的模仿受體-配體界面的氨基酸啟發(fā)的小分子。

聯(lián)苯衍生物

BMS的科學(xué)家基于PD-1:PD-L1相互作用的機(jī)制,開發(fā)了一系列聯(lián)苯衍生物。

此外,過去6年來,包括IncyteCorporation、Arising International Inc.、Chemocentryx Inc.、Polaris Pharmaceuticals和Guangzhou Maxinovel Pharmaceeticals Co.在內(nèi)的多家公司已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一系列基于聯(lián)苯核心的小分子PD-L1抑制劑。在新的改性聯(lián)苯支架中,具有C2對稱性或含有極性基團(tuán)的假對稱性的化合物比不對稱結(jié)構(gòu)獲得了很多關(guān)注。

多肽

檢查點(diǎn)蛋白是膜蛋白,其中大多數(shù)來自B7家族。B7家族的大多數(shù)成員及其配體屬于免疫球蛋白超家族(IgSF)。IgSF蛋白的受體-配體相互作用通過環(huán)、鏈或環(huán)和鏈介導(dǎo);谶@些相互作用界面的多肽設(shè)計(jì)是PPI抑制劑設(shè)計(jì)的一種行之有效的策略。

利用上述設(shè)計(jì)原理,已經(jīng)開發(fā)出了了幾種擬肽分子。

靶向PD-1/PD-L1小分子的作用機(jī)制

盡管多數(shù)分子設(shè)計(jì)來自于能夠與PD-1:PD-L1復(fù)合物中的一個結(jié)合并阻止相互作用,但新出現(xiàn)的數(shù)據(jù)表明,一些化合物拮抗PD-1信號傳導(dǎo)具有額外的復(fù)雜性。

誘導(dǎo)PD-L1二聚并抑制PD-1:PD-L1相互作用

通過晶體結(jié)構(gòu)研究,一些化合物被證明通過誘導(dǎo)PD-L1二聚化來抑制PD-1:PD-L1相互作用。例如BMS的小分子抑制劑傾向于首先與一種PD-L1單體相互作用,然后形成二聚體,以獲得穩(wěn)定性優(yōu)勢。而Incyte和Arbutus還利用了PD-L1二聚體中固有的C2對稱性,通過對稱化其分子來獲得更大的效力。

阻斷PD-L1從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)向高爾基體輸出

PD-L1胞外結(jié)構(gòu)域中存在的四個N-糖基化位點(diǎn)(Asn35、Asn192、Asn 200和Asn 219)對配體蛋白的穩(wěn)定性是必需的,除Asn35外,所有其他糖基化位置對其與受體的相互作用都非常關(guān)鍵。BMS-1166特異性抑制部分PD-L1的糖基化,并通過阻斷PD-L1從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)向高爾基體的輸出而使其功能失活。

誘導(dǎo)PD-L1二聚和內(nèi)化

化合物ARB-272572通過順式相互作用的同源二聚體誘導(dǎo)細(xì)胞表面PD-L1二聚來抑制PD-1/PD-L1軸,這種同源二聚物通過快速內(nèi)化到胞質(zhì)中觸發(fā)細(xì)胞表面PD-L1的快速丟失,從而防止與表達(dá)PD-1的細(xì)胞發(fā)生進(jìn)一步相互作用。

與PD-L1結(jié)合而不干擾PD1:PD-L1復(fù)合物的形成

與基于聯(lián)苯的小分子抑制劑相比,CA-170是高度極性的,在細(xì)胞環(huán)境中觀察到的PD-L1信號傳導(dǎo)的功能拮抗作用,而其與PD-L1的直接結(jié)合卻不破壞PD1:PD-L1復(fù)合物導(dǎo)致形成有缺陷的三元復(fù)合物。CA-170的這種作用模式類似于兩種已報道的抗PD-1抗體的作用模式,它們在不干擾PD-1:PD-L1復(fù)合物形成的情況下拮抗PD-1信號傳導(dǎo)。

靶向PD-1/PD-L1小分子的臨床研究進(jìn)展

CA-170是第一個于2016年進(jìn)入臨床試驗(yàn)的口服小分子PD-L1抑制劑,目前正在進(jìn)行2b/3期試驗(yàn)(由Curis和Aurigene共同開發(fā))。Incyte化合物INCB-086550的臨床試驗(yàn)于2018年啟動,第一階段預(yù)計(jì)將于2022年完成。下表綜合了臨床上所有小分子抑制劑的最新發(fā)現(xiàn)。

小結(jié)

自首個PD-1——Opdivo單抗于2014年獲FDA批準(zhǔn)上市后,截止目前,中國也已有10款PD-1抑制劑、5款PD-L1抑制劑上市。PD-1/L1抗體可以說是目前癌癥靶向藥物研發(fā)中的“超熱”賽道。然而,單抗存在諸多固有缺點(diǎn),包括口服生物利用度差、延長的組織滯留時間和半衰期、較差的膜通透性、運(yùn)輸儲存等方面的弊端,另外,抗體藥物成本較高也是不可忽視的問題。因此,越來越多的研究人員在探索小分子藥物作為PD-1/L1抑制劑以規(guī)避治療性抗體的缺點(diǎn)。

另外,與PD-1/L1抗體相比,口服小分子藥物可以很容易地滲透到組織中,因此可以針對細(xì)胞外和細(xì)胞內(nèi)的目標(biāo)來促進(jìn)抗腫瘤免疫,實(shí)現(xiàn)對腫瘤微環(huán)境的調(diào)節(jié),甚至有望將“冷”腫瘤轉(zhuǎn)為“熱”腫瘤。而且它們的半衰期通常很短,降低了產(chǎn)生不良影響的機(jī)會;谶@些特點(diǎn),在癌癥免疫治療領(lǐng)域開發(fā)基于小分子的策略引起了廣泛的興趣,其未來的前景仍然廣闊而令人興奮。

參考文獻(xiàn):

1.Immune-checkpoint inhibitors: long-termimplications of toxicity. Nat Rev Clin Oncol. 2022 Jan 26 : 1–14.

       原文標(biāo)題 : 靶向PD-1/PD-L1小分子藥物的研究進(jìn)展

聲明: 本文由入駐維科號的作者撰寫,觀點(diǎn)僅代表作者本人,不代表OFweek立場。如有侵權(quán)或其他問題,請聯(lián)系舉報。

發(fā)表評論

0條評論,0人參與

請輸入評論內(nèi)容...

請輸入評論/評論長度6~500個字

您提交的評論過于頻繁,請輸入驗(yàn)證碼繼續(xù)

  • 看不清,點(diǎn)擊換一張  刷新

暫無評論

暫無評論

醫(yī)療科技 獵頭職位 更多
文章糾錯
x
*文字標(biāo)題:
*糾錯內(nèi)容:
聯(lián)系郵箱:
*驗(yàn) 證 碼:

粵公網(wǎng)安備 44030502002758號