一項新研究使用抗體激活免疫細(xì)胞，可以減少大腦中的 β-淀粉樣蛋白斑塊，并緩解患有類似阿爾茨海默病的小鼠的行為異常。

華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院

4月3日消息

阿爾茨海默病始于一種叫做 β-淀粉樣蛋白的粘性蛋白，這種蛋白在大腦中積聚成斑塊，引發(fā)一系列導(dǎo)致腦萎縮和認(rèn)知能力下降的事件。新一代阿爾茨海默病藥物（首個被證明能夠改變疾病進程的藥物）的工作原理是通過靶向 β-淀粉樣蛋白，使其被大腦的免疫細(xì)胞清除。

現(xiàn)在，圣路易斯華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院（Washington University School of Medicine，WUSM）的研究人員發(fā)現(xiàn)了一種不同且有望清除有害斑塊的方法：直接調(diào)動免疫細(xì)胞來消耗它們。

在《科學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》（Science Translational Medicine）上發(fā)表的一項研究中，研究人員表明，使用抗體激活被稱為小膠質(zhì)細(xì)胞的免疫細(xì)胞，可以減少大腦中的 β-淀粉樣蛋白斑塊，并緩解患有類似阿爾茨海默病的小鼠的行為異常。

研究于2024年4月3日發(fā)表在《Science Translational Medicine》（最新影響因子：17.1）雜志上

這種方法可能對阿爾茨海默病以外的疾病也有影響。腦蛋白的有毒團塊是許多神經(jīng)退行性疾病的特征，包括帕金森病、肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS）和亨廷頓病。受研究結(jié)果的鼓舞，研究人員正在探索其他潛在的免疫療法（利用免疫系統(tǒng)的藥物）來清除大腦中被認(rèn)為會加速其他疾病進程的垃圾蛋白。

該研究的主要作者、病理學(xué)教授 Marco Colonna 博士解釋說：“通過普遍激活小膠質(zhì)細(xì)胞，我們的抗體可以清除小鼠中的 β-淀粉樣蛋白斑塊，并有可能清除其他神經(jīng)退行性疾病（包括帕金森�。�中的其他有害蛋白。”

小膠質(zhì)細(xì)胞圍繞斑塊形成屏障，控制有害蛋白的擴散。它們也能吞噬并摧毀斑塊蛋白，但在阿爾茨海默病中，它們通常不會這樣做。該研究的共同第一作者 Yun Chen 解釋稱，這種被動性可能源于一種名為 APOE 的蛋白，它是淀粉樣斑塊的一個組成部分。斑塊中的 APOE 蛋白與圍繞斑塊的小膠質(zhì)細(xì)胞上的 LILRB4 受體結(jié)合，使它們失活。

出于尚不清楚的原因，研究人員發(fā)現(xiàn)，在患有阿爾茨海默病的小鼠和人類中，圍繞斑塊的小膠質(zhì)細(xì)胞在其細(xì)胞表面產(chǎn)生并定位 LILRB4，這抑制了它們在與 APOE 結(jié)合后控制有害斑塊形成的能力。另一位共同第一作者 Jinchao Hou 博士現(xiàn)在是中國浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院的一名教職員工，她使用自制抗體治療了大腦中有 β-淀粉樣蛋白斑塊的小鼠，該抗體阻止了 APOE 與 LILRB4 的結(jié)合。

在華盛頓大學(xué) Mallinckrodt 放射學(xué)研究所（Mallinckrodt Institute ofRadiology）的 Yongjian Liu 博士（放射學(xué)教授）的協(xié)助下，研究人員確認(rèn)抗體已到達大腦后，發(fā)現(xiàn)激活的小膠質(zhì)細(xì)胞能夠吞噬并清除 β-淀粉樣蛋白斑塊。

清除小鼠大腦中的 β-淀粉樣蛋白斑塊也有助于降低冒險行為的風(fēng)險。阿爾茨海默病患者可能無法回憶起過去的經(jīng)歷來為他們的決策提供參考。他們可能會從事冒險行為，使他們?nèi)菀壮蔀槠墼p或金融詐騙的受害者。使用抗體清除斑塊治療小鼠在改變行為方面顯示出希望。

華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院的科學(xué)家已經(jīng)證明，用抗體治療小鼠，阻斷阿爾茨海默病斑塊中散布的 APOE 蛋白（白色）與小膠質(zhì)細(xì)胞（紫色）上的 LILRB4 受體之間的相互作用，可以激活它們清除大腦中破壞性的斑塊（藍(lán)色）

大腦中 β-淀粉樣蛋白斑塊形成后，另一種腦蛋白（tau 蛋白）會在神經(jīng)元內(nèi)纏結(jié)在一起。在疾病的第二階段，神經(jīng)元死亡，出現(xiàn)認(rèn)知癥狀。陳博士解釋說，在阿爾茨海默病的后期階段，患者體內(nèi) LILRB4 和 APOE 的水平較高。阻斷這些蛋白的相互作用并激活小膠質(zhì)細(xì)胞可能會改變疾病的后期階段。在未來的研究中，研究人員將在 tau 蛋白纏結(jié)的小鼠中測試這種抗體。

直接針對 β-淀粉樣斑塊的藥物可能會產(chǎn)生潛在的嚴(yán)重副作用。在阿爾茨海默病患者中，淀粉樣蛋白不僅在大腦動脈壁上積聚，還積聚在其他腦組織部位。從大腦血管中清除斑塊可能導(dǎo)致腫脹和出血，這種副作用被稱為 ARIA。

這種副作用出現(xiàn)在一些接受 lecanemab 治療的患者中，lecanemab 是一種經(jīng) FDA 批準(zhǔn)用于治療阿爾茨海默病的藥物。本研究中使用的小鼠血管上沒有淀粉樣斑塊，因此研究人員無法評估清除血管斑塊時會發(fā)生什么。

他們正在使用一種不同的小鼠模型（這種模型的大腦動脈上有斑塊）來了解這種新方法是否也存在 ARIA 風(fēng)險。

“作為首個能夠改變疾病進程的治療性抗體，lecanemab 證實了 β-淀粉樣蛋白在阿爾茨海默病進展中的重要性，”作者之一 David Holtzman 博士說，他是 Barbara Burton 和 Reuben M. Morriss III 神經(jīng)病學(xué)杰出教授，“這為開發(fā)使用不同方法從大腦中清除有害蛋白的其他免疫療法開辟了新的機會。”

創(chuàng)立于1891年的華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院

參考文獻

Source：Washington University School of Medicine

Immunotherapy for Alzheimer's disease shows promise in mouse study

Reference：

Jinchao Hou et al. ,Antibody-mediated targeting of human microglial leukocyte Ig-like receptor B4 attenuates amyloid pathology in a mouse model.Sci. Transl. Med.16,eadj9052(2024).DOI:10.1126/scitranslmed.adj9052

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       原文標(biāo)題 : 免疫療法治療阿爾茨海默病在小鼠研究中顯示出希望