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細胞管家過程與致命的神經(jīng)系統(tǒng)疾病有關(guān)

亨廷頓病是一種致命的遺傳性神經(jīng)退行性疾病,是由出生時的基因錯誤引起的,盡管其癥狀通常直到中年才開始出現(xiàn)。華盛頓大學醫(yī)學院的科學家們一直在試圖了解衰老過程是如何引發(fā)癥狀的,希望這些知識可以為延緩或預防神經(jīng)退行性變的治療提供依據(jù)。

華盛頓大學醫(yī)學院

10月28日消息

華盛頓大學(Washington University)的一項新研究表明,隨著患者年齡的增長,這種疾病會逐漸破壞一種重要的細胞內(nèi)務(wù)處理過程,即細胞自噬,該過程負責清除細胞中的廢物。這種清理在亨廷頓病中是很重要的,因為廢物在一種特定神經(jīng)元中的積累會導致這種細胞的過早死亡。

研究人員還表明,增強從亨廷頓病患者皮膚細胞中產(chǎn)生的神經(jīng)元的自噬通路可以保護這些細胞免于死亡

華盛頓大學發(fā)育生物學教授、資深作者 Andrew S. Yoo 博士說:“我們的研究揭示了衰老是如何引發(fā)自噬這一關(guān)鍵過程的喪失的,并提示我們可能通過試圖恢復這一重要功能,來延緩甚至預防亨廷頓病!边@項研究近日發(fā)表在《自然-神經(jīng)科學》(Nature Neuroscience)雜志上,它也可能為理解衰老過程中的認知能力下降提供線索。

研究于2022年10月27日發(fā)表在《Nature Neuroscience》(最新影響因子:28.771)雜志上

亨廷頓。℉untington's disease,HD 也稱亨廷頓舞蹈癥)會破壞一種被稱為中型多棘神經(jīng)元(Medium spiny neurons,MSNs)的特定類型的腦細胞,這種神經(jīng)元的喪失會導致不自主肌肉運動、精神健康受損和認知能力下降。患者在首次出現(xiàn)癥狀后通常能活 20 年左右。

在這項研究中,研究人員利用他們開發(fā)的一種技術(shù),將患者的皮膚細胞重新編程為 MSNs,該技術(shù)可以將成人皮膚細胞直接轉(zhuǎn)化為各種類型的腦細胞,這取決于皮膚細胞所接觸的信號分子的特定配方。更常見的技術(shù)包括使用干細胞,但干細胞將細胞的生物鐘重置到早期發(fā)育狀態(tài)這對研究只有在成年期才出現(xiàn)癥狀的疾病是沒有用的。

Yoo 說:“我們收集了不同年齡的不同患者的皮膚細胞樣本,并在癥狀出現(xiàn)前后建立了疾病模型,這使我們能夠確定年輕和年長亨廷頓病患者之間的差異。我們知道,隨著患者年齡的增長,一定會發(fā)生一些變化。他們都有亨廷頓基因突變。我們想要找出沒有癥狀的年輕患者和活躍地表現(xiàn)出疾病跡象的老年患者之間的區(qū)別!

Yoo 和他的同事,包括共同第一作者 Youngmi Oh 博士和 Seongwon Lee 博士,他們都是 Yoo 實驗室的工作人員,發(fā)現(xiàn)從患有癥狀性 HD 的老年患者的皮膚細胞中重新編程的 MSNs 產(chǎn)生了非常高水平的名為 miR-29b-3p 的微 RNA(microRNA)分子。在年輕 HD 患者的重編程神經(jīng)元中,以及任何年齡的健康個體的重編程神經(jīng)元中,都沒有發(fā)現(xiàn)這種高水平。研究人員表明,microRNA 引發(fā)了一系列事件,包括損害這些細胞的自噬。當皮膚細胞完成向神經(jīng)元的轉(zhuǎn)化后,它們開始產(chǎn)生有問題的 microRNA,自噬減慢,細胞開始死亡

研究人員繼續(xù)表明,減少這種 microRNA 的水平可以使自噬繼續(xù),并保護神經(jīng)元免于死亡。此外,他們還發(fā)現(xiàn),用一種名為 G2 的化合物增強自噬,可以保護患病神經(jīng)元免于死亡。隨著研究人員增加 G2 的劑量,對細胞死亡的保護作用也有所改善。

G2 是從一系列類似物中衍生出來的,這些類似物是在共同作者、醫(yī)學事務(wù)執(zhí)行副校長、喬治和卡羅爾·鮑爾醫(yī)學院院長、Spencer T. and Ann W. Olin 杰出教授和醫(yī)療事務(wù)執(zhí)行副校長、醫(yī)學博士 David Perlmutter 的實驗室發(fā)現(xiàn)的,實驗室還有 Harriet B. Spoehrer 教授和兒科系主任、醫(yī)學博士 Gary Silverman 和新生兒醫(yī)學部兒科教授 Stephen C. Pak 博士。通過對自噬增強藥物的高通量篩選確定了 G2,自噬增強藥物可以糾正變異 α-1抗胰蛋白酶 Z 的細胞積累,這種藥物會在 α-1抗胰蛋白酶缺乏癥中引起肝臟疾病。因此,G2 化合物可能是預防 HD 的神經(jīng)退行性變、α -1抗胰蛋白酶缺乏癥的肝病以及可能是其他異常堆積的錯誤折疊蛋白對細胞有毒的疾病的有吸引力的候選藥物

David H. Perlmutter,MD,因其對遺傳性疾病α-1抗胰蛋白酶缺乏癥的研究而獲得國際認可

該研究還揭示了一個可能是理解正常衰老過程中認知能力下降的誘人線索。當將有癥狀 HD 的神經(jīng)元與癥狀前 HD 的神經(jīng)元以及來自年輕人和老年人的健康神經(jīng)元進行比較時,研究人員發(fā)現(xiàn),健康老年人的神經(jīng)元產(chǎn)生的有害 microRNA 水平略有升高,但遠遠低于有癥狀 HD 患者的神經(jīng)元。該研究表明,即使在正常、健康的衰老過程中,MSNs 也會逐漸產(chǎn)生低水平的這種 microRNA,這可能會干擾自噬的健康細胞管理。

通過在整個生命周期中建模疾病的不同階段,我們可以確定衰老是如何在疾病發(fā)作中發(fā)揮作用的,” Yoo 說,“有了這些信息,我們就可以開始尋找延緩發(fā)病的方法。我們的研究還表明,亨廷頓病發(fā)病的觸發(fā)分子可能在年齡相關(guān)的一般神經(jīng)元功能的衰退中發(fā)揮一定作用。了解導致神經(jīng)退行性變的衰老因素,可能有助于制定治療和預防亨廷頓病和其他老年神經(jīng)退行性疾病的新策略!

Yoo 和他的團隊還與其他合作者合作,使用他們的細胞重編程技術(shù)來研究阿爾茨海默病、tau 蛋白病和其他的神經(jīng)退行性疾病。

創(chuàng)立于1891年的華盛頓大學醫(yī)學院

參考文獻

Source:Washington University School of Medicine

Cellular housekeeping process implicated in fatal neurological disorder

Reference:

Oh, Y.M., Lee, S.W., Kim, W.K. et al. Age-related Huntington’s disease progression modeled in directly reprogrammed patient-derived striatal neurons highlights impaired autophagy. Nat Neurosci (2022). https://doi.org/10.1038/s41593-022-01185-4

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本公眾號上的醫(yī)療信息僅作為信息資源提供與分享,不用于或依賴于任何診斷或治療目的。此信息不應(yīng)替代專業(yè)診斷或治療。在做出任何醫(yī)療決定或有關(guān)特定醫(yī)療狀況的指導之前,請咨詢你的醫(yī)生。

       原文標題 : 細胞管家過程與致命的神經(jīng)系統(tǒng)疾病有關(guān)

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