一項針對近 400 個人腦的新研究將遺傳變異與基因和細(xì)胞類型聯(lián)系起來，這可能有助于實現(xiàn)神經(jīng)精神疾病的精準(zhǔn)醫(yī)療。

耶魯大學(xué)

5月23日消息

一項新的分析揭示了關(guān)于腦細(xì)胞中基因變異的詳細(xì)信息，這可能為精神分裂癥和阿爾茨海默病等疾病的靶向治療開辟新的途徑。

這項發(fā)現(xiàn)于近日在《科學(xué)》（Science）雜志上發(fā)表[1]，是多機構(gòu)合作項目 PsychENCODE 的成果。該項目由美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）于 2015 年發(fā)起，旨在探索基因組對神經(jīng)精神疾病的影響。相關(guān)研究還同時在《科學(xué)》（Science）、《科學(xué)進(jìn)展》（Science Advances）和《科學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》（Science Translational Medicine）等期刊上發(fā)表。

研究于2024年5月24日發(fā)表在《Science》（最新影響因子：56.9）雜志上

耶魯醫(yī)學(xué)院（Yale School of Medicine）生物醫(yī)學(xué)信息學(xué)教授、新研究的主要作者 Mark Gerstein 表示，先前的研究已經(jīng)確立了人的基因與其患神經(jīng)精神疾病的可能性之間的緊密聯(lián)系。

“對于腦部疾病而言，基因與疾病易感性的相關(guān)性遠(yuǎn)高于癌癥或心臟病，” Gerstein 說，“如果你的父母患有精神分裂癥，你患上這種疾病的幾率遠(yuǎn)比你父母患有心臟病而你患上心臟病的幾率要大。這些與大腦相關(guān)的疾病有很大的遺傳性。”

然而，尚不清楚的是這種基因變異如何導(dǎo)致疾病。

“我們想要了解其中的機制，” Gerstein 說，“這種基因變異在大腦中是如何起作用的？”

為了進(jìn)行這項新研究，研究人員著手更深入地了解大腦中不同細(xì)胞類型之間的基因變異。為此，他們對來自 388 人的超過 280 萬個腦細(xì)胞進(jìn)行了多種類型的單細(xì)胞實驗，這些參與者包括健康個體以及患有精神分裂癥、雙向情感障礙、自閉癥譜系障礙、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙和阿爾茨海默病的患者。

該研究納入了388人的數(shù)據(jù)，包括健康人群和一些患有腦部相關(guān)疾病的人群。研究人員分析了28種不同細(xì)胞類型的280多萬個腦細(xì)胞。研究人員利用他們的發(fā)現(xiàn)構(gòu)建了基因調(diào)控和細(xì)胞通信網(wǎng)絡(luò)，并利用這些網(wǎng)絡(luò)建立了一個機器學(xué)習(xí)模型，該模型能夠根據(jù)個人的遺傳信息預(yù)測出疾病診斷

研究人員從這些細(xì)胞中鑒定出了 28 種不同的細(xì)胞類型。然后，他們檢查了這些細(xì)胞類型中的基因表達(dá)和調(diào)控情況。

在一項分析中，研究人員能夠將基因表達(dá)與“上游”調(diào)控區(qū)域的變異聯(lián)系起來，這些調(diào)控區(qū)域是位于相關(guān)基因之前的遺傳密碼片段，可以增加或減少基因的表達(dá)。

“這很有用，因為如果你有一個感興趣的變異，你現(xiàn)在可以將其與一個基因聯(lián)系起來，” Gerstein 說，“這真的很有用，因為它可以幫助你解釋這些變異。它有助于你理解它們在大腦中的影響。而且因為我們查看了不同類型的細(xì)胞，所以我們的數(shù)據(jù)還允許你將該變異與特定細(xì)胞類型的行為聯(lián)系起來。”

研究人員還評估了特定基因（如與神經(jīng)遞質(zhì)相關(guān)的基因）在不同個體和細(xì)胞類型中的變異情況，發(fā)現(xiàn)通常細(xì)胞類型間的變異性高于個體間的變異性。對于編碼藥物治療靶蛋白的基因來說，這種模式更為明顯。

“這對藥物來說通常是有利的，” Gerstein 說，“這意味著這些藥物正在瞄準(zhǔn)特定的細(xì)胞類型，而不會影響你的整個大腦或身體。這也意味著這些藥物更有可能不受基因變異的影響，并對許多人有效。”

利用分析生成的數(shù)據(jù)，研究人員能夠繪制出細(xì)胞內(nèi)類型的遺傳調(diào)控網(wǎng)絡(luò)和細(xì)胞間通信網(wǎng)絡(luò)，然后將這些網(wǎng)絡(luò)插入到機器學(xué)習(xí)模型中。然后，利用個體的遺傳信息，該模型可以預(yù)測他們是否患有腦部疾病。

“因為這些網(wǎng)絡(luò)被硬編碼在模型中，所以當(dāng)模型做出預(yù)測時，我們可以看到網(wǎng)絡(luò)的哪些部分對此做出了貢獻(xiàn)，” Gerstein 說，“所以我們可以確定哪些基因和細(xì)胞類型對該預(yù)測很重要。這可以為候選藥物靶點提供建議。”

例如，模型預(yù)測具有特定基因變異的個體可能患有雙相情感障礙，研究人員可以看到這一預(yù)測是基于三種細(xì)胞類型中的兩個基因。在另一個例子中，研究人員在六種細(xì)胞類型中確定了六個基因，這些基因?qū)�精神分裂癥預(yù)測做出了貢獻(xiàn)。

該模型也適用于相反的方向。研究人員可以引入遺傳擾動，觀察其可能如何影響網(wǎng)絡(luò)以及個體的健康。Gerstein 說，這對于藥物設(shè)計或預(yù)測藥物或藥物組合作為治療方法的療效很有用。

研究人員表示，這些發(fā)現(xiàn)共同有助于促進(jìn)神經(jīng)精神疾病的精準(zhǔn)醫(yī)療方法。

為了推動這項工作的進(jìn)展，該聯(lián)盟已將其研究結(jié)果和模型[2]提供給其他研究人員。

“我們的愿景是，對特定基因或變異感興趣的研究人員可以使用我們的資源來更好地了解它在大腦中的作用，或者可能識別出新的候選藥物靶點以進(jìn)行更深入的研究，” Gerstein 說。

創(chuàng)立于1701年的耶魯大學(xué)

參考文獻(xiàn)

Source：Yale University

Tracking the cellular and genetic roots of neuropsychiatric disease

References：

[1].Prashant S. Emani et al. ,Single-cell genomics and regulatory networks for 388 human brains.Science384,eadi5199(2024).DOI:10.1126/science.adi5199

[2]. https://brainscope.gersteinlab.org/

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       原文標(biāo)題 : 追蹤神經(jīng)精神疾病的細(xì)胞和遺傳根源