自2013年誕生以來，BTK抑制劑伊布替尼一路狂奔。2021年，其為艾伯維帶來了98億美元的收入。

超強(qiáng)的吸金能力，使得BTK抑制劑吸引了眾多選手加入競(jìng)爭(zhēng)。目前，全球范圍內(nèi)已有5款BTK抑制劑獲批上市。這還沒完，還有上百款BTK抑制劑處于在研階段。

當(dāng)然，不是所有的BTK抑制劑都擁擠在血液瘤領(lǐng)域。一些藥企試圖在自身免疫疾病領(lǐng)域，重建BTK抑制劑的江湖秩序。

只是，創(chuàng)新藥開疆拓土向來不易。今年以來，BTK抑制劑在自身免疫疾病領(lǐng)域的探索，頻頻翻車。

先是賽諾菲因?yàn)闈撛诘母螕p傷風(fēng)險(xiǎn)，而被FDA叫停臨床試驗(yàn)；后有諾誠(chéng)健華重蹈賽諾菲覆轍。

看起來，想要重建BTK抑制劑的領(lǐng)土，是一場(chǎng)頗具挑戰(zhàn)的戰(zhàn)爭(zhēng)。

／ 01 ／揮之不去的肝損傷風(fēng)云

多發(fā)性硬化癥是一種自身免疫性疾病，免疫系統(tǒng)會(huì)攻擊中樞神經(jīng)系統(tǒng)導(dǎo)致脫髓鞘和神經(jīng)變性。

當(dāng)前，尚無一款藥物能夠真正治愈多發(fā)性硬化癥，患者們對(duì)于一款效果更好的藥物翹首以待，BTK抑制劑希望成為“游戲規(guī)則改變者”。

不少大廠均瞄準(zhǔn)了這一適應(yīng)癥。不過，在征服多發(fā)性硬化癥的路上，BTK抑制劑領(lǐng)域的探索者們，似乎躲不開“肝損傷問題”。

今年10月，德國(guó)默克更新了BTK抑制劑Evobrutinib，治療復(fù)發(fā)性多發(fā)性硬化癥的2期臨床數(shù)據(jù)。

雖然Evobrutinib治療效果不錯(cuò)，在復(fù)發(fā)性多發(fā)性硬化癥患者中年化復(fù)發(fā)率很低，藥物療效持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)達(dá)三年半。

但不可忽略的是，Evobrutinib存在較高的肝損傷風(fēng)險(xiǎn)。在臨床試驗(yàn)中，治療組轉(zhuǎn)氨酶升高的患者比例達(dá)26％。

轉(zhuǎn)氨酶是反映肝細(xì)胞損傷的指標(biāo)，轉(zhuǎn)氨酶升高意味著患者的肝功能出現(xiàn)問題。因?yàn)檫@一問題，更是有11％的病人退出試驗(yàn)。

默克的經(jīng)歷并非偶然，賽諾菲在多發(fā)性硬化癥領(lǐng)域的探索，也遭遇了肝損傷的問題。

2022年6月30日，F(xiàn)DA暫停了賽諾菲Tolebrutinib在多發(fā)性硬化癥和重癥肌無力的開展的3期臨床試驗(yàn)，原因就是出現(xiàn)多例藥物引發(fā)的肝損傷。

如今，BTK抑制劑肝損傷問題還在蔓延，國(guó)內(nèi)選手諾誠(chéng)健華同樣難以幸免。

12月23日，諾誠(chéng)健華發(fā)布公告表示，F(xiàn)DA已對(duì)奧布替尼用于治療多發(fā)性硬化癥實(shí)施部分臨床擱置，在美國(guó)進(jìn)行的II期研究將不會(huì)開展新的患者招募。

促使FDA做出這一決策的原因，同樣是在臨床試驗(yàn)過程中患者出現(xiàn)了肝損傷。這一消息對(duì)于諾誠(chéng)健華來說，影響可謂不小。

畢竟，BTK抑制劑在自身免疫疾病的探索，是支撐諾誠(chéng)健華估值的關(guān)鍵。受該消息影響，諾誠(chéng)健華股價(jià)跌停，市值蒸發(fā)了55億人民幣。

／ 02 ／影響究竟幾何？

看起來，肝損傷是BTK抑制劑在自免征程上的常見障礙。這到底是多發(fā)性硬化癥患者自身原因，還是BTK抑制劑的鍋？目前尚未有答案。

那么，揮之不去的肝損傷影響，又將帶來什么后果呢？參照海外藥企經(jīng)歷，存在影響，但結(jié)果未知。

來看最近的例子賽諾菲。如上文所說，賽諾菲的Tolebrutinib在6月，被FDA暫停了臨床患者入組。賽諾菲認(rèn)為，Tolebrutinib對(duì)肝功能正常的人群影響有限。

后續(xù)，賽諾菲修改了臨床試驗(yàn)方案，在入組患者中將以前存在肝功能障礙的患者排除，并且增加對(duì)患者肝功能的檢測(cè)頻率。

經(jīng)過臨床調(diào)整后，10月Tolebrutinib治療多發(fā)性硬化癥的臨床試驗(yàn)得以繼續(xù)招募患者。

而默克的BTK抑制劑Evobrutinib，雖然在二期臨床中出現(xiàn)了肝損傷，但并未成為其臨床急需推進(jìn)的攔路虎。目前，默克針對(duì)多發(fā)性適應(yīng)癥的注冊(cè)性3期臨床試驗(yàn)，仍在進(jìn)行中。

總而言之，BTK抑制劑帶來的副作用，不至于將BTK抑制劑通往多發(fā)性硬化癥的路堵死。

那么，諾誠(chéng)健華暫停的臨床，又將走向何方呢？據(jù)諾誠(chéng)健華所述，影響可能有限。

一方面，患者轉(zhuǎn)氨酶升高的情況，在停用奧布替尼后均可逆轉(zhuǎn)。簡(jiǎn)單來說，就是出現(xiàn)肝損傷這一副作用的患者，副作用可能有限。

另一方面，在臨床試驗(yàn)中，發(fā)生轉(zhuǎn)氨酶升高的病例數(shù)極少。諾誠(chéng)健華表示，目前針對(duì)多發(fā)性適應(yīng)癥的二期臨床試驗(yàn)患者入組已經(jīng)接近尾聲。超過80％以上的患者已經(jīng)用藥70天以上，并且沒有觀察到轉(zhuǎn)氨酶升高。

按照FDA的要求，受試者如果使用奧布替尼超過 70 天則可以繼續(xù)使用奧布替尼。也就是說，超過80％以上患者的臨床試驗(yàn)還可以繼續(xù)。

若真如諾誠(chéng)健華所說，那么此次肝損傷風(fēng)波或許只是小挫折。當(dāng)然，至于真相是否真如公司所說，還有待時(shí)間給出答案。

目前來看，市場(chǎng)對(duì)該說法存在一定疑慮。正如上文所說，諾誠(chéng)建華股價(jià)應(yīng)聲跌停。或許，渤健對(duì)奧布替尼態(tài)度將是“風(fēng)向標(biāo)”。

去年7月，渤健以1．25億美元首付款以及8．12億美元的里程碑款，獲得奧布替尼治療多發(fā)性硬化癥的海外權(quán)益。

若“大腿”渤健終止奧布替尼相關(guān)臨床，或者出現(xiàn)退貨的情況，那么說明奧布替尼的肝損傷風(fēng)險(xiǎn)的潛在影響不容樂觀。

影響究竟如何，讓我們繼續(xù)看下去。

／ 03 ／另一大終極挑戰(zhàn)

實(shí)際上，毒副作用過大，只是BTK抑制劑在多發(fā)性硬化癥領(lǐng)域潛在的風(fēng)險(xiǎn)之一。相比之下，BTK抑制劑在多發(fā)性硬化癥領(lǐng)域是否有“用武之地”，是終極挑戰(zhàn)。

的確，B細(xì)胞和骨髓細(xì)胞在多發(fā)性硬化癥的進(jìn)展中發(fā)揮重要作用。B細(xì)胞能有效激活血液中的T細(xì)胞，進(jìn)而觸發(fā)腦部炎癥，因而在治療多發(fā)型硬化癥中，靶向B細(xì)胞的療法或許更具治療前景。

BTK （布魯頓酪氨酸激酶）作為一種非受體酪氨酸激酶，在各種細(xì)胞表面受體（主要包括BCR）的信號(hào)傳導(dǎo)中發(fā)揮核心作用。

正是在這一背景下，在自身疾病領(lǐng)域，BTK抑制劑被藥企寄予厚望。但實(shí)際上，BTK抑制劑治療自身免疫疾病也存在“無效說”。

BTK抑制劑可以治療腫瘤的原因，是因?yàn)槠淇梢砸种菩碌腂細(xì)胞生成，從而阻止疾病進(jìn)展。

但這一機(jī)制，對(duì)于自身免疫疾病或許不管用。因?yàn)锽TK抑制劑對(duì)現(xiàn)有的B細(xì)胞沒有攻擊力，而現(xiàn)有病變的B細(xì)胞等免疫細(xì)胞，才是造成免疫疾病的罪魁禍?zhǔn)住?/p>

這種情況下，抑制新的B細(xì)胞生成機(jī)制，就有幾分“馬后炮”的意思了。“無效說”也由此而來。

可以看到的是，包括新基、阿斯利康、禮來和羅氏等在內(nèi)，已經(jīng)有多家巨頭的BTK抑制劑，在自身免疫疾病領(lǐng)域遭遇打擊。

很顯然，在自身免疫領(lǐng)域，BTK抑制劑存在巨大機(jī)遇，但危機(jī)也是重重。

安全性問題還可以想辦法改進(jìn)，一旦治療機(jī)制遭遇挑戰(zhàn)，那無疑將對(duì)現(xiàn)有所有參與者造成重大打擊，甚至堵死BTK抑制劑治療自身免疫疾病的道路。

BTK抑制劑治療自身免疫疾病，到底行不行？這個(gè)問題的答案，將會(huì)直接決定國(guó)內(nèi)外眾多藥企未來的前景。

那么，誰能給出答案呢？

很顯然，在自身免疫領(lǐng)域，BTK抑制劑存在巨大機(jī)遇，但危機(jī)也是重重。

安全性問題還可以想辦法改進(jìn)，一旦治療機(jī)制遭遇挑戰(zhàn)，那無疑將對(duì)現(xiàn)有所有參與者造成重大打擊，甚至堵死BTK抑制劑治療自身免疫疾病的道路。

BTK抑制劑治療自身免疫疾病，到底行不行？這個(gè)問題的答案，將會(huì)直接決定國(guó)內(nèi)外眾多藥企未來的前景。

那么，誰能給出答案呢？

       原文標(biāo)題 : BTK抑制劑陷“肝損傷風(fēng)云”，百億美金靶點(diǎn)危險(xiǎn)的另一面