科學家們還不清楚 tau 蛋白是如何從一種對我們大腦正常功能必不可少的良性蛋白質(zhì)，轉變?yōu)橛卸镜纳窠?jīng)原纖維纏結的，而神經(jīng)原纖維纏結是阿爾茨海默病和其他神經(jīng)退行性疾病的標志。

加州大學圣巴巴拉分校

2023年2月14日消息

但加州大學圣巴巴拉分校（University of California － Santa Barbara，UCSB）的研究人員開發(fā)的一種新方法使其能夠實時控制和跟蹤這一過程。這項技術采用了一種新穎的方法，即使用低壓電流替代觸發(fā)蛋白質(zhì)折疊和組裝的自然信號，這既包括蛋白質(zhì)在大腦中的正常功能，也包括導致通常致命疾病的失控過程。

“這種方法為科學家們提供了一種新的方法，可以觸發(fā)并同時觀察蛋白質(zhì)從好到壞的動態(tài)變化，” UCSB 生物化學和分子遺傳學的杰出榮譽教授 Daniel E． Morse  說，他是這篇發(fā)表在《生物化學雜志》（Journal of Biological Chemistry，JBC）上的論文的資深作者。

研究于2023年2月11日發(fā)表在《Journal of Biological Chemistry》（最新影響因子：5．486）雜志上

該跨學科團隊的主要作者 Eloise Masqulier 說：“該方法應該廣泛用于識別在許多不同但相關的淀粉樣蛋白疾病中指導不同組裝軌跡的分子和條件。”該團隊由來自分子生物學、化學和工程學的學生、研究人員和教師組成，包括 Esther Taxon、shengping Liang、Yahya Al Sabeh、Lior Sepunaru 和 Michael J． Gordon。

在正常情況下，tau 蛋白是一種可溶的蛋白質(zhì)，一開始是一種開放、松散的結構，就像一根繩子。作為對信號的反應，tau 蛋白折疊起來，并逐漸相互組裝，使它們能夠與微小的圓柱形結構（微管）結合，這些結構支持神經(jīng)元的形狀，并在細胞內(nèi)運輸營養(yǎng)物質(zhì)和分子。然而，在病理情況下，信號太過了，導致蛋白質(zhì)不受控制地組裝，形成不溶性淀粉樣細絲，成為神經(jīng)元內(nèi)的神經(jīng)原纖維纏結，中斷它們的功能，最終殺死它們。

使用他們對 tau 蛋白核心部分（一種肽）的新方法，研究人員能夠觀察和分析正常、可逆的折疊和組裝，以及作為  tau 蛋白病、神經(jīng)退行性疾病基礎的不可逆、病理性組裝之間的關鍵“臨界點”�？茖W家利用不到一伏特的電位來模擬過度磷酸化（疾病促進信號），在他們的實驗室實驗中觸發(fā)并精細調(diào)節(jié) tau 肽的折疊，使用光譜方法揭示折疊和漸進組裝形成淀粉樣纖維的細節(jié)。

不同于其他檢查蛋白質(zhì)折疊和組裝的模式，如 X 射線衍射或冷凍電子顯微鏡，它們會及時提供過程的靜態(tài)快照，新的電化學方法允許用戶連續(xù)地見證和分析進展的細節(jié)，實時發(fā)生的動態(tài)折疊和組裝，允許對這些過程中最早的關鍵步驟進行首次直接觀察。另外，與以前用于 tau 蛋白及其核心肽研究的大多數(shù)技術不同，因為電觸發(fā)密切模擬自然觸發(fā)信號，所以該方法允許直接觀察這些過程，而不需要額外的“輔助”分子。

作者報告說，該技術還可以作為一種工具，更快速地測試和識別潛在用于預防或治療阿爾茨海默病和其他淀粉樣疾病的藥物和抗體。

Morse 解釋說：“因為我們可以隨心所欲地啟動和微調(diào)這個過程，我們可以使用這個系統(tǒng)來觀察哪些分子可以阻斷或阻止折疊和組裝的特定階段�！�

創(chuàng)立于1891年的加州大學圣巴巴拉分校

參考文獻

Source：University of California － Santa Barbara

The ‘Tipping Point’ Toward Alzheimer’s

Reference：

Eloise Masquelier et al， A new electrochemical method that mimics phosphorylation of the core tau peptide K18 enables kinetic and structural analysis of intermediates and assembly， Journal of Biological Chemistry （2023）． DOI： 10．1016／j．jbc．2023．103011

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       原文標題 : 阿爾茨海默病的“臨界點”