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基于tau蛋白的生物標(biāo)志物追蹤阿爾茨海默病的進展

腦脊液中發(fā)現(xiàn)的新型標(biāo)志物也可加速阿爾茨海默病藥物的研發(fā)。

華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院

7月13日消息

 兩種病理驅(qū)動阿爾茨海默病的進展。早期,β-淀粉樣蛋白斑塊是罪魁禍?zhǔn),但隨著認知癥狀出現(xiàn),tau 蛋白纏結(jié)取代了它,成為驅(qū)動力,認知能力穩(wěn)步下降。追蹤個體患者的病程一直具有挑戰(zhàn)性,因為沒有簡單的方法來測量大腦中的 tau 蛋白纏結(jié)。

但現(xiàn)在,圣路易斯的華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院(Washington University School of Medicine,WUSM)和瑞典隆德大學(xué)(Lund University)的研究人員已經(jīng)確定了一種 tau 蛋白,可以作為跟蹤阿爾茨海默病進展的標(biāo)志物。阿爾茨海默病藥物開發(fā)人員還可以使用該標(biāo)志物來評估基于 tau 蛋白的試驗性藥物(阿爾茨海默病藥物開發(fā)的下一個前沿)是否能有效治療這種疾病。從理論上講,這類藥物將使疾病后期的患者受益,此時 tau 蛋白纏結(jié)起著至關(guān)重要的作用

通過對瑞典和美國 667 名不同階段的阿爾茨海默病患者的研究,研究人員發(fā)現(xiàn),在腦脊液中,一種特殊形式的 tau 蛋白,被稱為微管結(jié)合區(qū) (MTBR)-tau243 的水平與大腦中具有破壞性的 tau 蛋白纏結(jié)的數(shù)量和認知能力下降的程度相關(guān)。

近日發(fā)表在《自然-醫(yī)學(xué)》(Nature Medicine)雜志上的研究結(jié)果是朝著更好地診斷和阿爾茨海默病分期邁出的重要一步基于 MTBR-tau243 的檢測可以提供一種相對簡單和廉價的方法來確定和監(jiān)測臨床試驗的參與者,并評估實驗性療法(包括基于 tau 蛋白的藥物)是否可以改變疾病進程,從而加快藥物開發(fā)。

研究于2023年7月13日發(fā)表在《Nature Medicine》(最新影響因子:82.9)雜志上

“這一發(fā)現(xiàn)提供了生物標(biāo)志物來具體跟蹤 tau 蛋白纏結(jié)的進展,這是預(yù)測失智和認知的主要病理學(xué)改變,這是到目前為止還沒有實現(xiàn)的目標(biāo),”共同資深作者、醫(yī)學(xué)博士 Randall J. Bateman 說,他是華盛頓大學(xué) Charles F 和 Joanne Knight 神經(jīng)病學(xué)杰出教授,“這些發(fā)現(xiàn)將有助于加速針對有阿爾茨海默病癥狀患者的藥物開發(fā)。我們還致力于開發(fā)這些生物標(biāo)志物,作為臨床測試,對個體患者進行分期,并改善患者護理。”

測量大腦中 tau 蛋白纏結(jié)的金標(biāo)準(zhǔn)是 tau-PET 腦部掃描,其成本高達數(shù)千美元,需要昂貴的設(shè)備和大多數(shù)醫(yī)院無法提供的專業(yè)技術(shù),這使得這種掃描對于患者護理不切實際,而對于研究來說成本高昂

2020 年,Bateman 和神經(jīng)病學(xué)研究副教授、這篇新論文的共同第一作者 Kanta Horie 博士發(fā)表在《大腦》(Brain)上的研究表明,腦脊液中的 MTBR-tau243 水平反映了大腦中 tau 蛋白纏結(jié)的數(shù)量。在這項新研究中,BatemanHorie隆德大學(xué)Oskar Hansson(神經(jīng)病學(xué)教授和研究的共同資深作者)和 Gemma Salvadó(博士后研究人員和共同第一作者)合作,將分析擴展到更多人,并將 MTBR-tau243 與其他 tau 蛋白生物標(biāo)志物進行比較。

研究人員通過瑞典南部的生物標(biāo)志物早期和可靠地識別神經(jīng)退行性疾病(BioFINDER)-2(448人)研究和圣路易斯的奈特阿爾茨海默病研究中心(219人)分析了自愿參加阿爾茨海默病研究的人的數(shù)據(jù)。參與者的平均年齡為 71 歲,其中包括健康人以及處于疾病各個階段的人,從大腦中有一些淀粉樣蛋白但沒有認知癥狀的人,到大腦中有大量淀粉樣蛋白和 tau 蛋白并被診斷為失智癥的人。研究人員將認知功能與腦脊液中各種形式的 tau 蛋白水平,以及通過淀粉樣蛋白和 tau 蛋白 PET 掃描測量的大腦中淀粉樣蛋白和 tau 蛋白水平進行了比較。

腦脊液中 MTBR-tau243 水平與腦 tau 蛋白纏結(jié)水平和認知功能強相關(guān)。隨著 MTBR-tau243 水平的上升,大腦中的 tau 蛋白水平也上升,認知測試得分下降。相比之下,腦脊液中另一種形式的 tau 蛋白水平(磷酸化 tau 蛋白主要與腦淀粉樣蛋白水平相關(guān),而與腦 tau 蛋白水平或認知功能無關(guān)。

Hansson 說:“為了準(zhǔn)確診斷有認知癥狀的患者的阿爾茨海默病,我們需要基于 β-淀粉樣斑塊和 tau 蛋白纏結(jié)病理的生物標(biāo)志物證據(jù)。有了這一新的生物標(biāo)志物,代表 tau 蛋白的病理,我們可以使用單一的腦脊液樣本進行檢測。這有可能在全球范圍內(nèi)明顯改善阿爾茨海默病的診斷和預(yù)后檢查。我們希望很快就能通過簡單的血液測試做到這一點。”

通過結(jié)合腦脊液中兩種形式的 tau 蛋白(磷酸化 tau 蛋白和 MTBR-tau243),研究人員能夠預(yù)測認知功能,幾乎與使用 tau-PET 一樣好。

腦脊液中磷酸化 tau 蛋白和 MTBR-tau243 的結(jié)合不僅揭示了一個人是否患有阿爾茨海默病,而且確定了疾病的階段——從癥狀前疾病到全面失智癥,”  Horie 說。

Kanta Horie 博士

通過對腦脊液進行重復(fù)采樣,研究人員可以跟蹤疾病的進展,并確定干預(yù)措施(如實驗性抗 tau 蛋白療法)對疾病軌跡的影響。

在阿爾茨海默病的晚期階段,抗淀粉樣蛋白療法的有效性可能會減弱,因為淀粉樣蛋白不再是驅(qū)動疾病的主要因素,” Horie 說,“但這就是 tau 蛋白變得重要的時候。通過阻止 tau 蛋白的病理,我們可能能夠阻止進一步的認知能力下降,包括記憶喪失。通過將個體維持在輕度認知障礙(MCI)水平,防止認知進一步下降,可以幫助人們保持良好的生活質(zhì)量。這就是我們努力的方向。”

創(chuàng)立于1891年的華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院

創(chuàng)立于1666年的瑞典隆德大學(xué)

參考文獻

Source:Washington University School of Medicine

Tau-based biomarker tracks Alzheimer’s progression

Reference:

Horie, K., Salvadó, G., Barthélemy, N.R. et al. CSF MTBR-tau243 is a specific biomarker of tau tangle pathology in Alzheimer’s disease. Nat Med (2023). https://doi.org/10.1038/s41591-023-02443-z

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       原文標(biāo)題 : 基于tau蛋白的生物標(biāo)志物追蹤阿爾茨海默病的進展

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