前言

免疫療法改變了目前癌癥治療的模式，特別是免疫檢查點抑制劑，在黑色素瘤等癌癥方面取得了令人矚目的成果。包括CTLA－4， PD－1／PD－L1的免疫檢查點抑制性抗體被FDA批準用于多種癌癥類型的治療。然而，只有20－30％的病例觀察到持久的反應，因此，迫切需要新的免疫治療靶點。

BTLA（CD272）是另一種重要的共抑制受體，其配體為皰疹病毒侵入介質（HVEM）。雖然BTLA與PD－1和CTLA－4有相似之處，但它們在表達和功能方面有所不同。HVEM在各種細胞類型中廣泛表達，并參與免疫穩(wěn)態(tài)。HVEM在多種腫瘤中表達上調，靶向BTLA和HVEM在腫瘤免疫治療中表現(xiàn)出非常富有前景的應用潛力。

BTLA和HVEM

BTLA屬于CD28家族，與PD－1和CTLA－4具有結構相似性。它具有細胞外免疫球蛋白結構域、免疫受體酪氨酸抑制基序（ITIM）以及免疫受體基于酪氨酸的開關基序（ITSM）。BTLA信號轉導包括ITIMs的磷酸化和含有SH2結構域的磷酸酶1（SHP－1）／SHP－2結合，從而抑制T細胞增殖和細胞因子的產生。

在健康人中，來自外周血的幼稚CD4＋和TCD8＋T細胞的BTLA表達較高。在CD4＋分化期間，BTLA的表達保持較高水平，而在CD8＋T細胞分化期間，BTLA的表達下調。在γδ－T細胞上也觀察到類似的結果，BTLA在靜止的Vγ9Vδ2細胞（人外周血中的主要γδ－T細胞亞群）上高度表達，并在Vγ9Vδ2分化過程中下調。體外BTLA阻斷增強了CD8＋T細胞增殖，此外，BTLA陽性DC細胞參與外周Treg誘導，這些數(shù)據強調了BTLA在免疫穩(wěn)態(tài)中的重要性。

HVEM（TNFRSF14）是TNF受體家族成員，HVEM在肺、腎和肝中表達較高，在心臟、胎盤、骨骼肌和胰腺中中等表達，在大腦中表達極低。在免疫細胞中，HVEM由靜止的T細胞和B細胞、NK細胞、Treg、單核細胞和DC強烈表達。間充質細胞和上皮細胞也表達HVEM。在上皮細胞中，HVEM表達在先天性粘膜防御病原菌方面起著關鍵作用。

HVEM與BTLA的相互作用是最早發(fā)現(xiàn)的Ig結構和TNFR家族之間的連接。HVEM在BTLA之外還有其他配體，如CD160、LIGHT、淋巴毒素－α（LTα）和單純皰疹病毒糖蛋白D。當HVEM與LIGHT或LTα結合時，傳遞共刺激信號，而HVEM與BTLA或CD160結合則觸發(fā)共抑制信號。因此，HVEM通常被描述為取決于所接合配體的分子開關。然而，HVEM－／－小鼠對T細胞刺激的反應增強，對自身免疫疾病的易感性增強， 表明HVEM的共抑制信號強于共刺激信號。

HVEM在腫瘤中的作用

腫瘤中HVEM上調代表了一種免疫逃逸機制，類似于腫瘤細胞過度表達PD－L1或PD－L2。HVEM在一些腫瘤中過表達，并且顯示腫瘤浸潤T細胞呈BTLA陽性。此外，HVEM的高表達與顯著較差的預后相關，在另一項對136例胃癌活檢的研究中，HVEM表達增加與疾病進展和總體生存率降低相關。

在另一項關于膠質母細胞瘤的研究中，通過對34個膠質瘤組織進行IHC評估，HVEM表達定位于周圍壞死區(qū)域和微血管增生區(qū)域。根據轉錄組學分析，HVEM表達與免疫細胞浸潤和微環(huán)境中的基質細胞有關。HVEM的表達也與PD－1、PD－L1、CTLA－4、LAG－3和VISTA的表達相關，因此，HVEM在免疫和炎癥反應的調節(jié)中起著至關重要的作用，尤其是T細胞的激活。

總之，這些數(shù)據表明HVEM上調與許多實體癌的腫瘤進展和侵襲性密切相關。

BTLA在腫瘤中的作用

BTLA在腫瘤中的表達

研究顯示，BTLA在惡性組織中的表達高于正常組織，較高的BTLA表達與較高的HVEM表達呈正相關。此外，BTLA表達影響預后，低BTLA表達組的5年總生存率（OS）為48．3％，當BTLA高表達時下降到17．9％。較高的BTLA表達也與淋巴結轉移相關。

BTLA與其他共抑制受體表達相關。在晚期黑色素瘤中，F(xiàn)ourcade等人證明42％的NY－ESO－1特異性CD8＋T淋巴細胞共同表達BTLA和PD－1，這些細胞具有部分功能失調表型。當NY－ESO－1特異性CD8＋T淋巴細胞受到同源抗原的長時間刺激時，TIM－3和PD－1上調。BTLA表達遵循不同的模式，這表明BTLA上調取決于不同的條件，而不是由高抗原負載驅動的功能耗竭。此外，抗BTLA抗體阻斷BTLA可增強NY－ESO－1特異性CD8＋T細胞產生IFN－γ、TNFα和IL－2。有趣的是，當抗BTLA與抗PD－1聯(lián)合時，在功能分析中觀察到協(xié)同效應。

BTLA：T細胞耗竭的重要部分

在肺癌中，BTLA的表達和功能尚不清楚，然而，已經報告了一些關鍵數(shù)據。在皮下肺腫瘤植入的小鼠模型中，Mittal等人顯示CD4＋和CD8＋T細胞上的BTLA增加，以及其他共同抑制標記物，如PD－1和2B4。

Thommen等人在人類肺腫瘤樣本中證實并擴展了該研究。研究對NSCLC活檢中的TIL進行了詳細的免疫分型，發(fā)現(xiàn)晚期腫瘤浸潤性CD8＋T細胞亞群中PD－1和Tim－3的表達增加。BTLA陽性細胞的百分比相當?shù)�，但遵循與PD－1和TIM－3相同的模式。BTLA＋CD8＋T細胞也高度表達其他共抑制受體，表明BTLA在T細胞耗竭的后期上調。研究認為，共抑制受體的順序表達始于PD－1，然后是TIM－3、CTLA－4和LAG－3，最后是BTLA。

事實上，PD－1阻斷可部分挽救依賴于PD－1表達的T細胞功能。然而，只有具有中等PD－1表達的CD8＋T細胞才能從抗PD－1治療中獲益，而PD－1高表達CD8＋T細胞已處于深度耗竭，無法恢復功能。值得注意的是，與PD－1int亞群相比，PD－1high亞群表達的TIM－3、CTLA－4、LAG－3和BTLA數(shù)量也更高。因此，與PD－1阻斷的聯(lián)合策略是一個值得探索的方向。

值得注意的是，Lou等人研究了肺癌中上皮間質轉化（EMT）與免疫激活之間的相關性，證實EMT與炎癥轉錄組學特征密切相關。此外，在顯示有EMT的腫瘤中，包括BTLA在內的免疫檢查點的轉錄組表達增加，并與調節(jié)性T細胞募集相關。這表明EMT可以通過BTLA依賴機制受炎癥微環(huán)境的調節(jié)，這個為探索BTLA在非免疫細胞上的表達開辟了一個新的研究領域。

目前，君實生物的抗BTLA單抗TAB004（JS004）正處于臨床階段（NCT04278859、NCT04137900和NCT04477772）。

小結

總之，BTLA－HVEM在腫瘤免疫中確實參與了免疫逃逸。事實上，腫瘤細胞對HVEM的上調通過BTLA參與抑制抗腫瘤免疫，導致疾病進展和較差的預后。BTLA觸發(fā)的抑制被阻斷可以進一步改善腫瘤浸潤淋巴細胞功能，并且聯(lián)合阻斷BTLA和PD－1顯示出顯著的協(xié)同效應。因此，靶向BTLA或HVEM是一個很有前途的新方向。

參考文獻：

1．BTLA－HVEM Couple in Health and Diseases：Insights for Immunotherapy in Lung Cancer． Front Oncol． 2021； 11： 682007．

       原文標題 : 帶你認識免疫檢查點靶點：BTLA-HVEM