侵權(quán)投訴
訂閱
糾錯(cuò)
加入自媒體

聊聊髓源性抑制細(xì)胞

前言

骨髓來(lái)源抑制細(xì)胞(MDSCs)是病理激活的中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞,具有較強(qiáng)的免疫抑制活性。它們與許多病理?xiàng)l件下的免疫反應(yīng)調(diào)節(jié)有關(guān),與癌癥的不良臨床結(jié)果密切相關(guān)。MDSCs與典型的中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞之間有著重要的區(qū)別,最新的研究描述了MDSCs在基因組和代謝方面的一些新特征,這些特征塑造了MDSC的具體功能,并有助于基于這些細(xì)胞的靶向治療,特別是在癌癥和自身免疫性疾病中。前者M(jìn)DSCs的功能使疾病惡化,后者M(jìn)DSCs可以限制疾病的嚴(yán)重程度。

MDSCs的定義與基本特征

在人類和小鼠中有兩大類MDSCs,根據(jù)其來(lái)源分別從粒細(xì)胞系和單核細(xì)胞系進(jìn)行分類,即粒細(xì)胞/多形核細(xì)胞MDSCs(PMN-MDSCs)和單核細(xì)胞MDSCs(M-MDSCs)。此外,一小群具有骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞特征的髓系前體細(xì)胞在人類中被發(fā)現(xiàn),并被命名為“早期骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞”。這組細(xì)胞具有強(qiáng)大的免疫抑制功能,主要由髓系祖細(xì)胞和前體細(xì)胞組成,占MDSCs總數(shù)的不到5%。

免疫激活的病理狀態(tài)是MDSCs出現(xiàn)的共同特征,典型的骨髓細(xì)胞激活是對(duì)病原體和組織損傷的反應(yīng),主要通過危險(xiǎn)相關(guān)分子模式(DAMPs)、病原體相關(guān)分子模式(PAMPs)和Toll樣受體(TLR)激活來(lái)驅(qū)動(dòng)。相比之下,病理性激活是由于在癌癥、慢性感染或炎癥以及自身免疫性疾病的環(huán)境中,由于髓樣生長(zhǎng)因子和炎癥信號(hào)的長(zhǎng)期存在而引起的對(duì)髓系細(xì)胞的持續(xù)刺激。此類激活信號(hào)的實(shí)例包括細(xì)胞因子和各種生長(zhǎng)因子,例如GM-CSF、M-CSF、IL-6、IL-1β、腺苷信號(hào)或內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(ER)應(yīng)激信號(hào)。 

                          

近年來(lái),凝集素型氧化低密度脂蛋白受體1(LOX1)已成為人PMN-MDSCs的特異性標(biāo)記物,可用于鑒別腫瘤患者血液和腫瘤中的這些細(xì)胞。此外,通過檢測(cè)MHCⅡ的表達(dá),可以將M-MDSCs與外周血單核細(xì)胞區(qū)分開來(lái),此外,最近發(fā)現(xiàn)的新分子可能有助于進(jìn)一步描述這些細(xì)胞群。

MDSCs的主要特征是其抑制免疫應(yīng)答的能力,包括由T細(xì)胞、B細(xì)胞和自然殺傷(NK)細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答。M-MDSCs和PMN-MDSCs具有抑制免疫應(yīng)答的關(guān)鍵生化特性,包括信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子3(STAT3)表達(dá)上調(diào)、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)、精氨酸酶1表達(dá)和S100A8/A9的表達(dá)。

它們還具有獨(dú)特的特征,可能影響它們調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)不同方面的能力。例如,PMN-MDSCs優(yōu)先使用活性氧(ROS)、過氧亞硝酸鹽、精氨酸酶1和前列腺素E2(PGE2)來(lái)介導(dǎo)免疫抑制,而M-MDSCs使用一氧化氮(NO)、免疫抑制細(xì)胞因子(如IL-10和TGF-β)以及免疫調(diào)節(jié)分子(如PD-L1)的表達(dá)。

腫瘤MDSCs的基因轉(zhuǎn)錄譜特征

PMN-MDSCs與中性粒細(xì)胞相比具有不同的轉(zhuǎn)錄譜特征。具體而言,PMN-MDSCs表現(xiàn)出與細(xì)胞周期、自噬、G蛋白信號(hào)和CREB通路相關(guān)基因的高表達(dá)。中性粒細(xì)胞通過CD40、IL-1、IL-6、TLR和TNF途徑以及淋巴毒素-β受體信號(hào)顯示出與NF-κB信號(hào)相關(guān)基因的高表達(dá)。

M-MDSCs和單核細(xì)胞也具有不同的轉(zhuǎn)錄譜特征。M-MDSCs顯示與中性粒細(xì)胞功能相關(guān)的幾個(gè)基因上調(diào),包括CXC趨化因子受體1(CXCR1)。PMN-MDSCs和M-MDSCs的基因特征之間存在大量重疊,表明中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞都可以獲得類似的免疫抑制特征。

CD84被鑒定為腫瘤中MDSCs的標(biāo)志物。CD84在從原發(fā)性腫瘤和脾臟分離的PMN-MDSCs中高水平表達(dá),CD84高表達(dá)的MDSCs表現(xiàn)出T細(xì)胞抑制能力和活性氧生成增加?傊琈DSCs具有獨(dú)特的轉(zhuǎn)錄譜,其特征是促炎和免疫抑制途徑的表達(dá)。區(qū)分MDSCs與傳統(tǒng)單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞對(duì)于設(shè)計(jì)針對(duì)MDSCs的有效療法至關(guān)重要。

腫瘤MDSCs的代謝特征

代謝重編程是腫瘤的標(biāo)志之一。腫瘤細(xì)胞對(duì)其代謝進(jìn)行重編程以維持高能量需求,從而支持快速增殖、存活和分化。腫瘤微環(huán)境中營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和氧氣的競(jìng)爭(zhēng)迫使免疫細(xì)胞適應(yīng)其代謝。MDSCs通過選擇最有效的代謝途徑來(lái)感知環(huán)境并作出反應(yīng),以維持其抑制和促腫瘤功能。             

              

MDSCs的脂質(zhì)代謝

目前有充分的證據(jù)表明,MDSCs的脂質(zhì)代謝發(fā)生改變,這在其分化和功能中起著關(guān)鍵作用。

由清道夫受體CD36上調(diào)介導(dǎo)的脂質(zhì)攝取有利于從糖酵解轉(zhuǎn)變?yōu)橹舅嵫趸‵AO),作為腫瘤相關(guān)MDSC的主要能量來(lái)源。CD36缺失或FAO抑制影響MDSCs的抑制功能,延緩腫瘤生長(zhǎng),提高化療和免疫治療的療效。

近年來(lái),脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(FATP2)被認(rèn)為是PMN-MDSCs抑制功能的調(diào)節(jié)因子。FATP2負(fù)責(zé)花生四烯酸的攝取和隨后PGE2的合成。FATP2的抑制消除了PMN-MDSCs的抑制功能,提高了腫瘤免疫治療的療效。

MDSCs的葡萄糖代謝

MDSCs在分化和激活過程中表現(xiàn)出糖酵解、戊糖磷酸途徑和三羧酸循環(huán)的增加。糖酵解途徑的上調(diào)通過糖酵解中間產(chǎn)物磷酸烯醇式丙酮酸的抗氧化活性阻止ROS介導(dǎo)的凋亡,從而保護(hù)MDSCs免于凋亡并促進(jìn)其存活。

在缺氧條件下,缺氧誘導(dǎo)因子1α(HIF1α)的激活誘導(dǎo)MDSC從氧化磷酸化向糖酵解的轉(zhuǎn)變。HIF1α是腫瘤微環(huán)境中MDSCs分化和功能的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。HIF1α通過涉及CD45酪氨酸磷酸酶活性和STAT3活性下調(diào)的機(jī)制促進(jìn)M-MDSCs向腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞的分化。

MDSCs的氨基酸代謝

MDSCs利用從微環(huán)境中去除精氨酸、色氨酸和半胱氨酸等必需代謝產(chǎn)物來(lái)調(diào)節(jié)T細(xì)胞功能。精氨酸通過精氨酸酶1的上調(diào)而減少是MDSCs的T細(xì)胞抑制機(jī)制之一。通過NOS2的精氨酸分解代謝是MDSCs的另一個(gè)關(guān)鍵抑制機(jī)制,其釋放的過氧亞硝酸鹽可誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡以及抑制T細(xì)胞功能和遷移。IDO依賴的色氨酸代謝是MDSCs抑制免疫應(yīng)答的另一個(gè)途徑。MDSCs通過誘導(dǎo)IDO降低外部環(huán)境中色氨酸的水平,IDO將這種必需氨基酸分解為N-甲;虬彼帷

MDSCs在腫瘤中的靶向治療應(yīng)用

雖然骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞在組織中的壽命很短,但它們不斷地被招募到慢性炎癥部位,使它們能夠在這些部位產(chǎn)生持久的作用。然而,由于其在組織中的壽命較短,這些細(xì)胞在組織中的病理激活狀態(tài)很難逆轉(zhuǎn)。因此,有效的治療可以通過阻斷MDSCs的分化,抑制其向受影響組織的遷移,或者通過控制組織微環(huán)境來(lái)靶向治療。

                            

影響MDSCs的募集

中性粒細(xì)胞和PMN-MDSCs向腫瘤的遷移主要由趨化因子受體CXCR2驅(qū)動(dòng)。通過基因敲除CXCR2或用小分子CXCR2抑制劑阻斷PMN-MDSC向腫瘤的募集,可改善轉(zhuǎn)移性肉瘤的預(yù)后,并增強(qiáng)已建立腫瘤中抗PD-1治療的療效。

清除MDSCs

MDSCs是一種短命的細(xì)胞,不斷被替換并釋放到血液循環(huán)中。高更新率細(xì)胞的耗竭可能是一個(gè)挑戰(zhàn),但有幾種方法提供了令人鼓舞的結(jié)果;熕幬铮5-氟尿嘧啶、卡鉑、紫杉醇或吉西他濱,可以減少循環(huán)中的MDSCs的數(shù)量,促進(jìn)更強(qiáng)大的抗腫瘤免疫反應(yīng),但這些藥物對(duì)MDSCs沒有特異性,影響所有快速增殖的細(xì)胞,包括抗腫瘤T細(xì)胞。

一種更精細(xì)的方法是使用抗體識(shí)別CD33,一種在人類髓系細(xì)胞表面表達(dá)的標(biāo)記物。在II期臨床試驗(yàn)中,與毒素(ozogamicin)偶聯(lián)的單克隆抗CD33抗體(gemtuzumab)顯示出良好的去除表達(dá)CD33的MDSCs的效果。

CD33的識(shí)別已被用于血液惡性腫瘤中的CD16和IL-15三特異性殺傷受體(TriKE)。該分子(GTB-3550)交聯(lián)NK細(xì)胞表達(dá)的CD33和CD16,誘導(dǎo)ADCC和NK細(xì)胞的細(xì)胞毒性和增殖。盡管GTB-3550已被證明可降低MDSC對(duì)TIGIT介導(dǎo)的NK細(xì)胞的抑制作用,但依賴ADCC的MDSCs缺失可能是另一種可能的作用機(jī)制。

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的激活是MDSCs的特征,這使它們區(qū)別于單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激途徑的激活誘導(dǎo)MDSC上DR5(一種TRAIL受體)的上調(diào),靶向這個(gè)分子可以快速誘導(dǎo)MDSC凋亡。一種激動(dòng)性DR5抗體DS-8273a也在一期臨床試驗(yàn)中進(jìn)行了測(cè)試。這種治療具有良好的耐受性,并且在不同類型的晚期癌癥患者中誘導(dǎo)了MDSCs的選擇性減少,這與無(wú)進(jìn)展生存期的增加有關(guān)。

肝X受體(LXR)對(duì)MDSC的存活有顯著影響。LXR激活能夠通過載脂蛋白E(APOE)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)誘導(dǎo)荷瘤小鼠MDSCs的凋亡,從而顯著減少M(fèi)DSC的數(shù)量。臨床前腫瘤模型對(duì)兩種LXR激動(dòng)劑反應(yīng)良好:GW3956和RGX-104。RGX-104目前正在進(jìn)行一期臨床試驗(yàn),初步結(jié)果顯示,該藥能促進(jìn)T細(xì)胞活化,并能有效降低循環(huán)中PMN-MDSC和M-MDSC的數(shù)量。

MDSCs的重編程

阻斷MDSC的免疫抑制功能可提高抗腫瘤免疫應(yīng)答。早期研究表明,全反式維甲酸(ATRA)促進(jìn)小鼠和人MDSCs向巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞的分化,并殺死PMN-MDSCs。在乳腺癌的臨床前模型中,通過ATRA治療去除MDSCs已被證明可以提高VEGFR2抑制劑作為抗血管生成治療的療效。

用FATP2抑制劑lipofermata治療小鼠可顯著減少腫瘤生長(zhǎng)。此外,它與抗CTLA4抗體治療有協(xié)同作用。由于PGE2生物合成被認(rèn)為是FATP2的下游靶點(diǎn),這些結(jié)果與PGE2在癌癥中作為T細(xì)胞功能的有效抑制劑的作用是一致的。

最近的研究表明,靶向內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)的PERK通路可將腫瘤相關(guān)的M-MDSCs重新編程為具有抗腫瘤功能的細(xì)胞。在臨床前模型中,PERK的抑制增強(qiáng)了檢查點(diǎn)抑制劑的療效。另一種方法是靶向TOLLIP,TOLLIP是一種在骨髓細(xì)胞中表達(dá)的信號(hào)接合器分子,參與PMN-MDSCs獲得免疫抑制功能。盡管TOLLIP阻斷劑還沒有在研究中進(jìn)行測(cè)試,這些發(fā)現(xiàn)使TOLLIP成為癌癥免疫治療的一個(gè)有趣的靶點(diǎn)。

MDSCs在自身免疫疾病中的靶向治療應(yīng)用

在早期的研究中,MDSCs通過抑制TH2型免疫反應(yīng)顯示出對(duì)哮喘和氣道炎癥的保護(hù)作用,TH2型免疫反應(yīng)是氣道炎癥的主要原因之一。將MDSCs過繼轉(zhuǎn)移到患有過敏性氣道炎癥的小鼠身上可降低疾病的嚴(yán)重程度。此外,MDSCs在干燥綜合征和關(guān)節(jié)炎的小鼠模型中也顯示出保護(hù)作用。

MDSCs也與炎癥性腸病的發(fā)生或進(jìn)展有關(guān)。在結(jié)腸炎癥的小鼠模型中,組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑的使用通過誘導(dǎo)免疫抑制的MDSCs在結(jié)腸中積聚來(lái)降低疾病的嚴(yán)重性。此外,mTOR抑制劑和醋酸格拉替拉霉素(一種被批準(zhǔn)用于治療多發(fā)性硬化癥的化合物)通過增強(qiáng)MDSCs的抑制功能在治療小鼠結(jié)腸炎模型中顯示出療效。

展望

新的證據(jù)表明,MDSCs在許多病理環(huán)境中對(duì)形成免疫應(yīng)答起著關(guān)鍵作用。盡管我們已經(jīng)了解了這些細(xì)胞的關(guān)鍵基因轉(zhuǎn)錄譜和代謝特征,但是在臨床環(huán)境中鑒定和分析MDSCs的精確基因組特征仍有待建立。一個(gè)主要的挑戰(zhàn)將是確定PMN-MDSCs是否可以細(xì)分為具有特定功能特征的較小群體,或者它們是否代表不同于經(jīng)典中性粒細(xì)胞的離散單一群體;M-MDSCs也是如此。

最后,最具挑戰(zhàn)的仍然是如何最好地有選擇地針對(duì)MDSCs。或許在未來(lái)的幾年里,我們通過強(qiáng)有力的努力,可能會(huì)看到靶向這些細(xì)胞是否能改善不同疾病環(huán)境下的臨床結(jié)果。

參考文獻(xiàn):

1.

Myeloid-derived suppressor cells in the era of increasing myeloid cell diversity. Nat Rev Immunol. 2021 Feb 1;1-14.

       原文標(biāo)題 : 聊聊髓源性抑制細(xì)胞

聲明: 本文由入駐維科號(hào)的作者撰寫,觀點(diǎn)僅代表作者本人,不代表OFweek立場(chǎng)。如有侵權(quán)或其他問題,請(qǐng)聯(lián)系舉報(bào)。

發(fā)表評(píng)論

0條評(píng)論,0人參與

請(qǐng)輸入評(píng)論內(nèi)容...

請(qǐng)輸入評(píng)論/評(píng)論長(zhǎng)度6~500個(gè)字

您提交的評(píng)論過于頻繁,請(qǐng)輸入驗(yàn)證碼繼續(xù)

  • 看不清,點(diǎn)擊換一張  刷新

暫無(wú)評(píng)論

暫無(wú)評(píng)論

醫(yī)療科技 獵頭職位 更多
文章糾錯(cuò)
x
*文字標(biāo)題:
*糾錯(cuò)內(nèi)容:
聯(lián)系郵箱:
*驗(yàn) 證 碼:

粵公網(wǎng)安備 44030502002758號(hào)