免疫治療目前是控制腫瘤的最有效手段之一，包括嵌合抗原受體（CAR）T細(xì)胞治療或免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療。最近的研究表明，免疫系統(tǒng)的總體功能受晝夜節(jié)律控制，白細(xì)胞以節(jié)律性的方式從血液遷移到淋巴結(jié)等組織，這與一天中特殊時(shí)間更好的抗原識別有關(guān)。除了運(yùn)輸特性外，免疫細(xì)胞的表型也受時(shí)間節(jié)律控制，因此在一天的特定時(shí)間進(jìn)行刺激會產(chǎn)生相關(guān)免疫反應(yīng)的不同結(jié)果。盡管免疫系統(tǒng)在穩(wěn)態(tài)和炎癥激發(fā)后具有高度節(jié)律性，但目前尚不清楚晝夜節(jié)律是否調(diào)節(jié)腫瘤內(nèi)免疫細(xì)胞的分布和表型。

最近，Cell發(fā)表研究性文章《Circadiantumor infiltration and function of CD8+ T cells dictate immunotherapyefficacy》，表明腫瘤的免疫細(xì)胞浸潤以及免疫細(xì)胞表型以晝夜節(jié)律的方式變化，這可以用來優(yōu)化癌癥免疫療法。

研究表明，在黑色素瘤小鼠模型中，腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（TIL）表現(xiàn)出晝夜節(jié)律性變化。TIL數(shù)量在晚上達(dá)到峰值，這是由于內(nèi)皮細(xì)胞上粘附分子ICAM-1水平的波動(dòng)。

為了進(jìn)一步評估節(jié)律性T細(xì)胞浸潤到腫瘤中的潛在臨床轉(zhuǎn)化，研究使用了攜帶抗CD19的人CAR-T細(xì)胞。以時(shí)間依賴的方式用CAR-T細(xì)胞治療彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤小鼠模型，與早上相比，晚上用CAR-T細(xì)胞治療誘導(dǎo)了更大的腫瘤消退。這些數(shù)據(jù)表明，只需將注射時(shí)間調(diào)整到一天中的最佳白細(xì)胞浸潤時(shí)間，T細(xì)胞治療效果就明顯增強(qiáng)。

此外，免疫檢查點(diǎn)分子PD1在CD8+T細(xì)胞上的表面表達(dá)在晚上達(dá)到峰值。并且在黑色素瘤和結(jié)腸癌的小鼠模型中，在晚上用PD-1靶向抗體治療比在早上顯示出更好的效果。

動(dòng)物模型中免疫細(xì)胞存在的時(shí)間節(jié)律性，同樣也在在患有黑色素瘤的人類中觀察到。CD4+和CD8+細(xì)胞的數(shù)量表現(xiàn)出顯著的時(shí)間依賴性，峰值在下午早些時(shí)候。這表明一天中的時(shí)間節(jié)律也影響了人類TIL的數(shù)量。

這項(xiàng)研究為腫瘤免疫微環(huán)境中的晝夜節(jié)律動(dòng)力學(xué)提供了證據(jù)，并對免疫療法的最佳給藥時(shí)間點(diǎn)提供了指導(dǎo)。最近的研究也顯示，在黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌和食管轉(zhuǎn)移性鱗狀細(xì)胞癌患者中，，接受ICB治療的隊(duì)列對時(shí)間敏感，上午輸注ICB后觀察到的存活率比下午更好。此外，回顧性分析表明，與下午相比，女性在當(dāng)天早些時(shí)候輸注免疫檢查點(diǎn)抑制劑后，總體存活率特別高。這些研究表明，TME的晝夜節(jié)律動(dòng)力學(xué)在臨床上應(yīng)該得到更多的重視。鑒于這種免疫細(xì)胞浸潤具有強(qiáng)烈的晝夜節(jié)律性，治療可能會有所不同，這可以通過固定時(shí)段給予CAR-T細(xì)胞或ICB進(jìn)行治療。

參考文獻(xiàn)：

1. Circadiantumor infiltration and function of CD8+ T cells dictateimmunotherapy efficacy. Cell. 2024 May2:S0092-8674(24)00410-0

2. Timeof day determines cancer immunotherapy response. Nat Rev Immunol. 2024 May 14

       原文標(biāo)題 : 晝夜節(jié)律性影響免疫治療效果