前言

癌癥免疫治療改變了多種惡性腫瘤的治療模式，其中應(yīng)用最廣泛的免疫治療包括免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs），如抗程序性細(xì)胞死亡受體-1（PD-1）/程序性死亡配體-1（PD-L1）和抗細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4（CTLA-4）。

盡管檢查點(diǎn)阻斷免疫療法可以使宿主免疫系統(tǒng)識(shí)別和破壞腫瘤細(xì)胞，但這種免疫剎車的釋放可能會(huì)影響健康組織的自我耐受性，產(chǎn)生稱為免疫相關(guān)不良事件（IRAE）的免疫副作用。這些毒性的嚴(yán)重程度和器官系統(tǒng)各不相同，表現(xiàn)為多種情況，如皮疹、瘙癢、白癜風(fēng)、腦炎、垂體炎、葡萄膜炎、甲狀腺炎、肺炎、心肌炎、肝炎、胰腺炎、結(jié)腸炎、腎炎以及肌肉骨骼和血液系統(tǒng)疾病。IRAE的頻率隨使用的藥物和個(gè)別患者的易感性而異。

隨著ICIs使用的增加，IRAE的范圍已從涉及皮膚、胃腸和內(nèi)分泌系統(tǒng)的常見(jiàn)表現(xiàn)擴(kuò)展到更罕見(jiàn)的表現(xiàn)，如神經(jīng)和造血毒性，這對(duì)臨床環(huán)境中的IRAE診斷和監(jiān)測(cè)構(gòu)成了挑戰(zhàn)。更大的挑戰(zhàn)是，一些IRAE如果不及早發(fā)現(xiàn)，可能會(huì)造成不可逆轉(zhuǎn)甚至致命的損害。因此，探索IRAE的潛在機(jī)制并識(shí)別IRAE的預(yù)測(cè)性生物標(biāo)志物對(duì)于最大限度地提高抗癌效益同時(shí)最小化IRAE風(fēng)險(xiǎn)至關(guān)重要。

ICIs的安全性概況

在接受抗CTLA-4抗體ipilimumab治療的患者中，任何級(jí)別的IRAE發(fā)生率高達(dá)65%, 腹瀉和/或結(jié)腸炎最為常見(jiàn)。在約5-30%的病人中會(huì)發(fā)生等級(jí)≥3的IRAE，通常在治療開(kāi)始后8-12周內(nèi)出現(xiàn)，皮疹通常最早出現(xiàn)。現(xiàn)有數(shù)據(jù)表明，接受ipilimumab治療的患者發(fā)生IRAE的風(fēng)險(xiǎn)取決于劑量和持續(xù)時(shí)間。

與抗CTLA-4抗體相比，由PD-1/PD-L1抑制劑引起的IRAE發(fā)生率較低，且其嚴(yán)重程度和器官受累范圍不同，任何級(jí)別的IRAE和≥3級(jí)的IRAE發(fā)生率分別為13–40%和10%。最常見(jiàn)的IRAE包括內(nèi)分泌疾�。ㄖ饕�是甲狀腺炎）、肺炎、肝炎、腹瀉和結(jié)腸炎�，F(xiàn)有數(shù)據(jù)表明，大多數(shù)與抗PD-1/PD-L1抗體相關(guān)的IRAE在治療的前6個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)。聯(lián)合使用抗CTLA-4抗體和抗PD-1抗體治療可增加IRAE的發(fā)病率和嚴(yán)重程度。最可能受影響的器官是結(jié)腸（17%），其次是皮膚、肝臟和內(nèi)分泌系統(tǒng)。

IRAE的機(jī)制

首先，由于免疫檢查點(diǎn)可以抑制自身反應(yīng)性T細(xì)胞，阻斷免疫檢查點(diǎn)會(huì)破壞中樞和外周耐受。PD-1和CTLA-4都是T細(xì)胞激活的負(fù)調(diào)節(jié)因子，正常情況下，CTLA-4在淋巴結(jié)免疫周期早期的初始階段抑制T細(xì)胞活化，而PD-1在外周組織或腫瘤部位的免疫反應(yīng)后期調(diào)節(jié)先前活化的T細(xì)胞。

除了增強(qiáng)T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫外，PD-1/PD-L1抑制劑治療也可以直接或間接影響體液免疫。新數(shù)據(jù)表明，PD-1hi調(diào)節(jié)性B細(xì)胞亞群可通過(guò)PD-1/PD-L1相互作用后的IL-10依賴性途徑抑制腫瘤特異性T細(xì)胞反應(yīng)。此外，研究發(fā)現(xiàn)阻斷PD-1/PD-L1通路可增加B細(xì)胞活化、增殖和免疫球蛋白分泌�？笴TLA-4和抗PD-1藥物聯(lián)合治療可顯著漿細(xì)胞數(shù)量，導(dǎo)致CD21lo B細(xì)胞亞群增加，克隆性更強(qiáng)，IFN-γ信號(hào)增加。B細(xì)胞的這些變化與IRAE的頻率和持續(xù)時(shí)間相關(guān)。此外，ICI治療可能誘導(dǎo)產(chǎn)生自身抗體，還可能促進(jìn)已有的自身抗體介導(dǎo)的自身免疫。

IRAE另一種可能的機(jī)制是共享抗原的交叉呈遞。當(dāng)細(xì)胞毒性T細(xì)胞識(shí)別腫瘤新抗原并破壞腫瘤細(xì)胞時(shí)，釋放的抗原可被APC吸收和處理，而APC又能激發(fā)CD8+T細(xì)胞。這一過(guò)程被稱為交叉呈遞，在宿主抗腫瘤免疫反應(yīng)中至關(guān)重要。然而，在這個(gè)過(guò)程中，非轉(zhuǎn)化的旁觀者細(xì)胞也可以成為目標(biāo)，旁觀者細(xì)胞的死亡釋放抗原，這些抗原可被APC攝取并呈遞給T細(xì)胞，從而刺激第二波T細(xì)胞攻擊正常組織。

此外，由免疫治療誘導(dǎo)的炎癥引起的表位擴(kuò)散（ES）也可能參與IRAE的發(fā)生。ES是指原始效應(yīng)T細(xì)胞在分子內(nèi)和分子間的初始顯性表位特異性免疫反應(yīng)中表位特異性的多樣化。ES通過(guò)使表位特異性多樣化，增強(qiáng)抗腫瘤反應(yīng)，但也導(dǎo)致自身抗原識(shí)別和耐受性喪失。

并非所有接受ICIs治療的患者都會(huì)發(fā)生IRAE，而對(duì)于接受ICIs治療的患者來(lái)說(shuō)，他們的表型和嚴(yán)重程度均有所不同，這表明遺傳特征和環(huán)境暴露也可能相關(guān)。考慮到遺傳學(xué)和基因組學(xué)在自身免疫性疾病中的作用，遺傳上易患自身免疫性疾病的個(gè)體可能更容易發(fā)生IRAE。此外，多項(xiàng)研究表明，腸道微生物群與ICI治療的反應(yīng)和IRAE的發(fā)展密切相關(guān)。最后，免疫檢查點(diǎn)的器官特異性表達(dá)可能在一定程度上有助于器官特異性IRAE的發(fā)展。

IRAE的風(fēng)險(xiǎn)因素

身體組成

身體組成是指身體脂肪量和瘦肉重量的比例，包括惡病質(zhì)/肌肉減少狀態(tài)一直到肥胖的不同表型。已有的研究表明，在接受化療或靶向治療的癌癥患者中，肌細(xì)胞減少癥與較差的生存率和較高的不良事件發(fā)生率相關(guān)。最近的研究發(fā)現(xiàn)，在接受抗PD-1/PD-L1治療的非小細(xì)胞肺癌患者中，肌細(xì)胞減少癥與較差的治療結(jié)果相關(guān)，肌細(xì)胞減少癥可能與全身炎癥有關(guān)，這可能有助于IRAE的發(fā)展。肥胖與IRAE發(fā)病率之間缺乏相關(guān)性。

性別

由于激素和基因的影響，免疫系統(tǒng)的功能因性別而異。女性更易患各種自身免疫性疾�。ˋIDs），包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）、多發(fā)性硬化癥（MS）、原發(fā)性膽汁性肝硬化、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和橋本甲狀腺炎。關(guān)于免疫治療，現(xiàn)有數(shù)據(jù)表明，男性可能從ICI治療中獲益更多，而女性據(jù)報(bào)道與較高的IRAE發(fā)病率相關(guān)，這可能和AIDs的性別特異性因素有關(guān)。

腫瘤組織學(xué)

最近的一項(xiàng)薈萃分析包括了48項(xiàng)試驗(yàn)，6938名患者接受抗CTLA-4、PD-1、PD-L1治療或聯(lián)合治療，發(fā)現(xiàn)腫瘤組織學(xué)與irAE特征相關(guān)。與非小細(xì)胞肺癌患者相比，黑色素瘤患者皮膚和胃腸道呼吸道感染的頻率較高，但肺炎的頻率較低。關(guān)于黑色素瘤患者與腎細(xì)胞癌患者之間的比較，皮炎、關(guān)節(jié)炎和肌痛在黑色素瘤患者中更為普遍，而肺炎和呼吸困難在黑色素瘤患者中不太常見(jiàn)。盡管組織學(xué)的確切機(jī)制作用仍不明確，但這些發(fā)現(xiàn)可以部分解釋為不同癌癥類型中不同的腫瘤微環(huán)境和新抗原。

潛在共病

越來(lái)越多的證據(jù)表明病毒感染在重塑腫瘤免疫微環(huán)境中的作用。臨床研究的可用數(shù)據(jù)表明，在使用PD-1/PD-L1抑制劑治療的頭頸癌患者中，人乳頭瘤病毒（HPV）感染與更高的應(yīng)答率和延長(zhǎng)生存期相關(guān)。理論上，改變的宿主免疫反應(yīng)也可能影響IRAE的發(fā)展。然而，到目前為止，還沒(méi)有公布關(guān)于病毒感染與IRAE風(fēng)險(xiǎn)之間關(guān)系的數(shù)據(jù)。

聯(lián)合治療

越來(lái)越多的證據(jù)表明，化療、靶向治療或放療的效果與ICIs的效果有協(xié)同作用。然而，聯(lián)合治療增強(qiáng)的抗腫瘤效果可能以增加治療毒性為代價(jià)。

放射治療可誘導(dǎo)免疫原性細(xì)胞死亡，并增強(qiáng)原始T細(xì)胞的啟動(dòng)和激活。然而，同時(shí)，它可以對(duì)非惡性宿主細(xì)胞產(chǎn)生免疫原性損傷，并使T細(xì)胞受體（TCR）種類多樣化，從而引起IRAE。

迄今為止的數(shù)據(jù)表明，一些酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）可能增加ICIs的毒性。該組合的第一項(xiàng)研究是BRAF抑制劑vemurafenib與ipilimumab的I期研究，該研究因嚴(yán)重的肝毒性而提前停止。相反，ipilimumab和另一種BRAF抑制劑dabrafenib的聯(lián)合用藥耐受性良好。然而，在這種組合中添加trametinib發(fā)生兩例嚴(yán)重結(jié)腸炎，導(dǎo)致穿孔。dabrafenib和trametinib的聯(lián)合應(yīng)用很少與結(jié)腸炎相關(guān)，這兩個(gè)病例被認(rèn)為是由ipilimumab引起的。

隨著晚期癌癥患者治療選擇的日益廣泛，需要意識(shí)到聯(lián)合使用ICIs和其他治療方法的風(fēng)險(xiǎn)，以最大限度地減少毒性，并優(yōu)化選擇可用的治療方法。

預(yù)先存在的自身抗體

自身抗體的存在可能參與了IRAE的發(fā)展。研究表明，在pembrolizumab治療后出現(xiàn)甲狀腺功能不全的患者中的80%存在抗甲狀腺抗體，而未接受治療的患者比例為8%。在最近一項(xiàng)使用nivolumab治療的非小細(xì)胞肺癌患者的研究中也報(bào)告了類似的發(fā)現(xiàn)。

細(xì)胞因子

細(xì)胞因子對(duì)宿主免疫功能至關(guān)重要，越來(lái)越多的證據(jù)表明，細(xì)胞因子通過(guò)促進(jìn)免疫細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境中的募集和誘導(dǎo)免疫檢查點(diǎn)受體的表達(dá)，在協(xié)調(diào)局部免疫穩(wěn)態(tài)方面發(fā)揮著重要作用。因此，炎性細(xì)胞因子的表達(dá)增強(qiáng)在促進(jìn)抗腫瘤免疫的同時(shí)也會(huì)導(dǎo)致IRAE。

IL-17是一種促炎癥細(xì)胞因子，參與多種自身免疫性疾病的發(fā)病機(jī)制。IL-17通路的破壞可能參與IRAE的發(fā)展，研究報(bào)告基線IL-17水平升高與使用新輔助ipilimumab治療的黑色素瘤患者3級(jí)結(jié)腸炎的發(fā)病率增加相關(guān)。

另一種與irAE相關(guān)的細(xì)胞因子是IL-6，它在炎癥的急性期反應(yīng)和B細(xì)胞成熟中發(fā)揮作用。研究發(fā)現(xiàn)，基線循環(huán)IL-6水平較低與接受ipilimumab治療的黑色素瘤患者irAE發(fā)生率增加相關(guān)。此外，一項(xiàng)對(duì)接受ipilimumab治療的黑色素瘤患者的研究表明，基線時(shí)較低水平的循環(huán)IL-6、IL-8和sCD25與較高的結(jié)腸炎發(fā)病率顯著相關(guān)。

血細(xì)胞

外周血細(xì)胞的不同亞群對(duì)宿主免疫至關(guān)重要。免疫治療期間血細(xì)胞數(shù)量的變化已被廣泛研究，并發(fā)現(xiàn)與IRAE的發(fā)生有關(guān)。

有研究發(fā)現(xiàn)，治療后總白細(xì)胞（WBC）計(jì)數(shù)的增加和相對(duì)淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)的減少與嚴(yán)重的IRAE相關(guān)。此外，白細(xì)胞總數(shù)的增加、相對(duì)淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)的減少和相對(duì)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)的增加與肺或胃腸道IRAE的發(fā)生顯著相關(guān)。一種可能的解釋是，中性粒細(xì)胞可能反映出對(duì)全身炎癥的強(qiáng)烈反應(yīng)，而淋巴細(xì)胞減少可能表明細(xì)胞介導(dǎo)的免疫功能受損。

此外，嗜酸性粒細(xì)胞有助于炎癥的發(fā)生和調(diào)節(jié)。越來(lái)越多的證據(jù)表明嗜酸性粒細(xì)胞在幾種自身免疫性疾病中起積極作用。因此，嗜酸性粒細(xì)胞也可能參與IRAE的發(fā)展，在一項(xiàng)對(duì)167例實(shí)體瘤患者進(jìn)行的回顧性研究中，使用nivolumab或pembrolizumab治療后，基線檢查時(shí)淋巴細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)>2000和嗜酸性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)升高與irAE相關(guān)。

腸道微生物組

近年來(lái)，腸道微生物群在自身免疫性疾病發(fā)病機(jī)制中的作用引起了廣泛關(guān)注。有研究報(bào)道，富含糞桿菌和其他厚壁菌的基線腸道微生物群與ipilimumab更好的臨床療效和誘發(fā)結(jié)腸炎的更高風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。相比之下，雙歧桿菌和伯克霍爾德菌聯(lián)合用藥可產(chǎn)生對(duì)CTLA-4誘導(dǎo)腸道損傷的保護(hù)作用。

遺傳變異

遺傳易感性是導(dǎo)致自身免疫易感性的一個(gè)因素。不同的人類白細(xì)胞抗原（HLA）單倍型和免疫調(diào)節(jié)基因的多態(tài)性，如CTLA-4和PD-1/PD-L1，與多種自身免疫性疾病相關(guān)。

小結(jié)

隨著免疫檢查點(diǎn)抑制劑在臨床上的廣泛應(yīng)用，對(duì)IRAE的認(rèn)識(shí)不斷發(fā)展，我們對(duì)IRAE機(jī)制的理解為IRAE的預(yù)測(cè)和管理提供了更深入的見(jiàn)解。用于預(yù)測(cè)和跟蹤接受免疫治療的患者自身免疫毒性的生物標(biāo)記物有助于監(jiān)測(cè)、早期識(shí)別和干預(yù)以及治療。

然而，目前還沒(méi)有經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的生物標(biāo)記物來(lái)選擇發(fā)生IRAE風(fēng)險(xiǎn)最高的患者，或者在出現(xiàn)臨床癥狀之前幫助檢測(cè)毒性。因此，進(jìn)一步的大型臨床研究有必要驗(yàn)證這些潛在的生物標(biāo)志物。

參考文獻(xiàn)：

1.Risk factors for immune-related adverseevents: what have we learned and what lies ahead? Biomark Res. 2021; 9: 79.

       原文標(biāo)題 : ICI治療中IRAE的風(fēng)險(xiǎn)因素