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抓住ADC那個(gè)大機(jī)會

DS-8201繼續(xù)向神藥邁進(jìn),在HER2陽性不限癌種實(shí)體瘤的關(guān)鍵臨床試驗(yàn)達(dá)到預(yù)設(shè)目標(biāo)。

可以說,DS-8201的每一個(gè)突破,都會引爆一次全球藥企們的敏感神經(jīng)。

在國內(nèi),ADC藥物也已成為藥企布局的熱門領(lǐng)域,大小藥企都在跑步入場。

比如大藥企恒瑞醫(yī)藥、科倫藥業(yè)、華東醫(yī)藥等,以及康寧杰瑞、加科思、映恩生物、百利藥業(yè)等Biotech們,管線中都少不了一款A(yù)DC產(chǎn)品。

似乎,國內(nèi)創(chuàng)新藥失利已然突飛猛進(jìn)。ADC是一面鏡子,不僅是因?yàn)閿?shù)量,更是因?yàn)椤百|(zhì)量”。

超高的客觀緩解率、極為突出的安全性......這些海外大廠沒能突破的桎梏,已然成了國產(chǎn)ADC的“家常便飯”。雖然,這些數(shù)據(jù)可能只是來源于一期臨床,或者干脆是臨床前數(shù)據(jù)。

看起來,國產(chǎn)ADC盛世已然來臨。但是,真相真的如此嗎?

/ 01 /抓住ADC那個(gè)大機(jī)會

就像當(dāng)年有野心的藥企不能沒有PD-1一樣,如今一家有野心的藥企也不能沒有ADC。

眾多野心勃勃的Big pharma、Biotech,一起涌向ADC賽道。這也不難理解,臨床用藥需求永無滿足之日,即使DS-8201已經(jīng)獲批進(jìn)入中國,國內(nèi)ADC玩家的機(jī)遇也會始終存在。

無論HER2 ADC領(lǐng)域戰(zhàn)局如何,對于真正掌握ADC技術(shù)平臺的藥企來說,一切都才剛剛開始。因?yàn)樗幤笠坏┱莆誂DC制備過程中的核心技術(shù),就可以搭建ADC技術(shù)平臺,也便掌握了對于ADC藥物制備的無限可能,進(jìn)而拓寬管線。

那么,問題來了,在ADC賽道,出人頭地容易嗎?不少藥企表示,不難。

比如百利天恒。在招股書中百利天恒提到,自己的兩款A(yù)DC藥物效果已經(jīng)超越了大殺器DS-8201。

百利天恒的自信,來自于EGFR/HER3雙抗ADC藥物BL-B01D1 。

與目前ADC常常使用微管蛋白抑制劑MMAE作為毒素不同,BL-B01D1 采用拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑Ed-04,DS-8201則采用拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑Dxd。

雖然靶點(diǎn)不同,但兩者的適應(yīng)癥有重疊。BL-B01D1對未來的布局覆蓋非小細(xì)胞肺癌、結(jié)直腸癌、乳腺癌、胃癌、食管癌、肝膽胰癌、尿路上皮癌等領(lǐng)域。也正因此,百利天恒的BL-B01D1與DS-8201進(jìn)行了初步的比較。

結(jié)果“喜人”。百利天恒表示,基于更優(yōu)的設(shè)計(jì),在臨床前試驗(yàn)中,BL-B01D1體現(xiàn)出優(yōu)于DS-8201的療效。

不同靶點(diǎn)的比較或許不夠直觀,百利天恒另一款HER2 ADC的效果或許更直觀。

BL-M07D1是百利天恒研發(fā)的一款HER2 ADC藥物,采用Ed-04毒素以及Ac接頭。百利天恒表示,臨床前研究已經(jīng)顯示,即便在不同腫瘤模型中,BL-M07D1效果都優(yōu)于DS-8201。

抓住ADC那個(gè)大機(jī)會

看起來,從百利天恒的管線中隨便一款A(yù)DC藥物,都能吊打DS-8201。

當(dāng)然,沖擊Best in class 的也不止百利天恒。比如,同在科創(chuàng)板上市的邁威生物也曾表示,自己的Nectin-4 ADC藥物9MW2821采用定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)、MMAE毒素。在臨床前研究中,9MW2821展示出了比已獲批上市的Padcev更好的療效、安全性。

有野心是好的,那么,國內(nèi)玩家的表現(xiàn),真能如預(yù)想那般強(qiáng)悍嗎?

/ 02 /更好的ADC,更大的挑戰(zhàn)

想法是美好的,現(xiàn)實(shí)是殘酷的。

不難發(fā)現(xiàn),大部分國內(nèi)玩家的ADC公布的都是早期臨床數(shù)據(jù)。要知道,早期臨床數(shù)據(jù)和后期臨床數(shù)據(jù)之間還是有著天壤之別的。ADC產(chǎn)品的早期臨床數(shù)據(jù)的優(yōu)秀表現(xiàn),能否繼續(xù)延續(xù)到后期臨床中,還是個(gè)未知數(shù)。

不要說早期臨床數(shù)據(jù),就算ADC藥物三期臨床數(shù)據(jù)表現(xiàn)不錯(cuò),最后也可能出現(xiàn)反轉(zhuǎn)。比如葛蘭素史克BCMA ADC藥物Blenrep,此前通過一項(xiàng)三期臨床數(shù)據(jù)獲得加速批準(zhǔn),但最終另一項(xiàng)三期臨床數(shù)據(jù)卻還是沒能到達(dá)終點(diǎn),只能退市。

更何況,一些國內(nèi)藥企的早期臨床的超高緩解率,依靠的還是單臂臨床試驗(yàn)。要知道,與公認(rèn)的金標(biāo)準(zhǔn)隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)相比,單臂臨床試驗(yàn)的結(jié)果用于評估新藥的獲益與風(fēng)險(xiǎn)具有一定的不確定性。

任何時(shí)候,能將亮眼的早期臨床數(shù)據(jù)維持到最后的,只有極少數(shù)玩家。

當(dāng)然,創(chuàng)新藥研發(fā)失敗本就是很平常的事情,更何況,無論是從研發(fā)難度還是從產(chǎn)業(yè)化難度來說,ADC給藥企帶來的挑戰(zhàn)都是巨大的。

眾所周知,ADC的結(jié)構(gòu)相對復(fù)雜,由連接子、毒素、抗體三部分構(gòu)成。其中,每一部分的選擇都需要仔細(xì)的考量。

抓住ADC那個(gè)大機(jī)會

具體來說,需要選擇靶向腫瘤細(xì)胞表面且具有特異性高水平表達(dá)的靶點(diǎn),連接子需要考慮穩(wěn)定性和釋放效率的平衡,偶聯(lián)技術(shù)在將抗體和小毒素連接到一起的過程中,涉及多種化學(xué)反應(yīng)、抗體修飾與改造等相關(guān)技術(shù)。

在多方面因素制約下,藥企即便照著ADC的圖紙也不一定能做出me too藥物,這一點(diǎn)在曾經(jīng)的第二代ADC藥物T-DM1身上已經(jīng)得到過證實(shí)。

比如百奧泰,其研發(fā)的BAT8001是國內(nèi)首個(gè)進(jìn)入臨床三期的HER2 ADC藥物,從其結(jié)構(gòu)來看,基本可以視為羅氏T-DM1的me too產(chǎn)品。但即便靶點(diǎn)已非常成熟,也有產(chǎn)品可以借鑒,百奧泰依然沒能研發(fā)成功。這足以說明一切。

回到第三代ADC藥物DS-8201來說,目前大部分國內(nèi)玩家對于第三代ADC尚未做出真正的革命性創(chuàng)新,更多是在跟隨DS-8201結(jié)構(gòu),并進(jìn)行微調(diào)。

比如,恒瑞的HER2-ADC管線SHR-A1811,與DS-8201有近乎一致的連接子和毒素。不過在DAR(藥物抗體比)上,DS-8201為8,SHR-A1811為5.5。

恒瑞的這一改動(dòng),意在提高SHR-A1811的安全性,但DAR降低的同時(shí),藥物的效果或許也會降低。

當(dāng)然,也不能小看微創(chuàng)新,有時(shí)候一個(gè)小改動(dòng)也能產(chǎn)生巨大的差異化。只不過,安全性與有效性的平衡并不容易,如果僅靠微創(chuàng)新,能否真正做出一款更好的ADC藥物,還未可知。

退一步來說,即便是國內(nèi)玩家ADC藥物研發(fā)成功,后續(xù)ADC生產(chǎn)仍然具備挑戰(zhàn)。ADC藥物本身的復(fù)雜性導(dǎo)致,其對研發(fā)、制備和生產(chǎn)工藝都有著極高的要求。

對于藥企來說,生產(chǎn)ADC需要同時(shí)兼?zhèn)渖镏苿⑿》肿娱_發(fā)生產(chǎn)、生物偶聯(lián)的研發(fā)生產(chǎn)能力,這就需要多領(lǐng)域?qū)<议_展合作。

或許你會說,生產(chǎn)問題可以通過CDMO來解決。但這也決定了,依靠CDMO模式難以產(chǎn)生自己的核心競爭力,內(nèi)卷不可避免。

這就是ADC藥物的現(xiàn)狀:研發(fā)難,生產(chǎn)也難。

/ 03 /誰來為ADC的未來買單?

藥企在新藥研發(fā)方面的嘗試與努力,向來都是值得鮮花與掌聲的。只不過,新藥研發(fā)是需要坐冷板凳的,沒有三五年出不來結(jié)果。

而如今,在唯快不破的創(chuàng)新藥研發(fā)導(dǎo)向下,人人都在追求最快上岸。結(jié)果也可想而知,創(chuàng)新藥研發(fā)慢工不一定能出細(xì)活,但欲速一定不達(dá)。

說白了,放衛(wèi)星容易,但要想實(shí)現(xiàn)計(jì)劃并不簡單。

幾乎可以確定,未來面對同質(zhì)化的ADC藥物,行業(yè)洗牌會是必然事件。

在大浪淘沙之下,能夠留到最后的ADC藥物或許只有兩種:

一種是效果一般但有大藥企強(qiáng)大的銷售能力撐腰,日子也還能過得去;另一種是效果超強(qiáng),這樣的ADC無論是出自大藥企還是Biotech手里,日子都不會差。

對于那些不屬于上述兩種類型的ADC而言,如何立足將是生死攸關(guān)的問題。而最終,那些無法立足的ADC都會隨風(fēng)消逝。

當(dāng)然,與這些ADC一同消失的,還有十?dāng)?shù)億真金白銀的研發(fā)費(fèi)用。那么,一個(gè)問題隨之出現(xiàn),誰來為ADC的失敗買單?

泡沫破裂后,總有人要負(fù)重前行。

       原文標(biāo)題 : 抓住ADC那個(gè)大機(jī)會

聲明: 本文由入駐維科號的作者撰寫,觀點(diǎn)僅代表作者本人,不代表OFweek立場。如有侵權(quán)或其他問題,請聯(lián)系舉報(bào)。

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