前言

近年來，CAR-T療法獲得了巨大的成功，成為治療惡性血液病（HMs）的一種潛在療法。2017年，Tisagenelecleucel（CTL019，Novartis）被美國食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)用于治療復(fù)發(fā)或難治性（R/R）急性淋巴細(xì)胞白血�。ˋLL）和非霍奇金淋巴瘤（NHL），同時，Axicabbtagene-ciloleucel（KTE-C19，Kite Pharma）被批準(zhǔn)用于NHL。

在過去的九年里，中國越來越多的臨床試驗旨在評估CAR-T療法的安全性和有效性。中國已超越美國成為CAR-T療法臨床研究的主要力量。除了CAR-T細(xì)胞治療臨床試驗的大幅增長外，中國研究人員還在產(chǎn)品開發(fā)和臨床前研究方面取得了進(jìn)展，包括新靶點設(shè)計、功能增強(qiáng)、精確調(diào)控、通用CAR-T細(xì)胞以及不同免疫細(xì)胞源的細(xì)胞轉(zhuǎn)化。此外，中國政府在過去7年中頒布的許多細(xì)胞治療政策，包括金融支持和逐步完善的監(jiān)管體系。

目前，中國在CAR-T療法創(chuàng)新策略方面發(fā)揮著不可或缺的作用。雞尾酒療法和多靶點CAR-T治療的概念擴(kuò)大了腫瘤抗原的覆蓋范圍，提高了腫瘤細(xì)胞的清除率。此外，CAR-Ts可以與干細(xì)胞聯(lián)合使用，為更有效的CAR-T療法鋪平道路。

中國CAR-T臨床試驗概況

截至2021 11月15日，中國已注冊了714項CAR-T細(xì)胞治療臨床研究，其中510項臨床試驗在ClinicalTrials.gov上注冊，204項在中國臨床試驗注冊中心。

目前，進(jìn)行CAR-T細(xì)胞治療的研究中心主要集中在擁有先進(jìn)基礎(chǔ)設(shè)施的中國東部沿海經(jīng)濟(jì)城市，如北京（n=84）、廣東（n=65）、浙江（n=65）、江蘇（n=59）和上海（n=54）。320項涉及CAR-T細(xì)胞治療的臨床研究正在進(jìn)行中，其中大多數(shù)（約70%）仍處于1期或1/2期。同時， CAR-T細(xì)胞相關(guān)研究論文也出現(xiàn)了平行增長。在某種程度上，高頻率的發(fā)表與試驗比率反映了參與CAR-T細(xì)胞研究的中國醫(yī)生和科學(xué)家在臨床轉(zhuǎn)化方面所做的努力。

CAR-T的結(jié)構(gòu)和靶標(biāo)

在中國注冊的試驗都沒有使用第一代CAR，相比之下，第二代CAR是目前最受歡迎的選擇，其次是新穎的第四代（4SCARs）和第三代。最常見的共刺激域是4-1BB，其次是CD28和4-1BB的組合。

與全球應(yīng)用一致，CAR-T細(xì)胞療法在中國已廣泛應(yīng)用于血液學(xué)惡性腫瘤，尤其是B細(xì)胞惡性腫瘤。

此外，中國的研究人員一直在積極擴(kuò)展CAR-T細(xì)胞的適用臨床背景，342項試驗中有13項（3%）登記了腫瘤以外的疾病，119項（23%）登記了實體瘤。CAR-T細(xì)胞療法中最常試驗的實體腫瘤包括肝癌、胰腺癌和腦癌，而非惡性疾病涵蓋范圍更廣，包括自身免疫性疾病、傳染病和POEMS綜合征。具體而言，針對自身免疫性疾病的CAR-T細(xì)胞試驗包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡、硬皮病、腎炎、干燥綜合征、視神經(jīng)脊髓炎譜系障礙，以及針對感染性疾病的CAR-T細(xì)胞試驗，包括艾滋病、慢性活動性EB病毒感染和新冠肺炎。

CAR-T細(xì)胞療法在中國快速擴(kuò)張的關(guān)鍵驅(qū)動因素

積極的政策和法規(guī)

在《中華人民共和國經(jīng)濟(jì)和社會發(fā)展第十三個五年計劃（2016-2020年）》中，明確提出擴(kuò)大基因組學(xué)和其他生物技術(shù)在生物醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域的應(yīng)用。隨后，國務(wù)院于2016年11月29日發(fā)布的《國務(wù)院關(guān)于印發(fā)國家“十三五”戰(zhàn)略性新興產(chǎn)業(yè)發(fā)展規(guī)劃的通知》中明確強(qiáng)調(diào)，要加快包括細(xì)胞治療在內(nèi)的生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)的創(chuàng)新和發(fā)展步伐。在國家級政策的指導(dǎo)下，相關(guān)部委頒布了促進(jìn)細(xì)胞療法發(fā)展的法規(guī)。

隨后，NMPA發(fā)布了一系列法規(guī)和指南，包括化學(xué)、制造和控制、臨床前研究和臨床研究。隨著開發(fā)中的藥物數(shù)量快速增長，申請的細(xì)胞治療產(chǎn)品數(shù)量也迅速增加，并且隨著NMPA批準(zhǔn)了多個細(xì)胞治療產(chǎn)品的研究新藥申請，這加快了開發(fā)和制造過程。

2019年，在與NMPA協(xié)商后，國家衛(wèi)生委員會發(fā)布了《體細(xì)胞治療臨床研究和轉(zhuǎn)化應(yīng)用管理辦法》草案，該草案允許通過醫(yī)療單位在提交藥品審理前以臨床前研究獲取數(shù)據(jù)支持藥物注冊，這一政策大大加快了中國細(xì)胞治療產(chǎn)品研究新藥開發(fā)的步伐。

充足的資金支持

自2015年國務(wù)院發(fā)布《關(guān)于改革藥品和醫(yī)療器械審評審批流程的意見》以來，中國生物技術(shù)行業(yè)開始快速開發(fā)CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品，資本和資金不斷增加。香港聯(lián)交所于2018年發(fā)布了18A上市政策，允許創(chuàng)收前生物技術(shù)公司在滿足特定條件后注冊。此外，中國A股市場于2019年發(fā)布了科技創(chuàng)新委員會政策，并于2021發(fā)布了北京證券交易所政策，以鼓勵并允許盈利前的科技公司公開上市。在這種開放政策的推動下，開發(fā)細(xì)胞治療產(chǎn)品的公司看到了融資的強(qiáng)勁增長。2018年至2021，中國細(xì)胞治療公司累計籌集資金23.7億美元，年復(fù)合增長率為45%，公開宣布的金融交易109筆。

在充足的研究資金支持下，中國細(xì)胞治療公司迅速發(fā)展，并在該領(lǐng)域發(fā)揮著重要作用。與美國相比，美國的研究機(jī)構(gòu)申請了大部分專利，而中國十大CAR-T細(xì)胞相關(guān)專利申請人中，有九家是私營公司。

龐大的患者群和快速成長的臨床試驗系統(tǒng)

中國有14億人口，擁有全球最大的患者群體。在過去的15年中，患者對臨床試驗的意識不斷提高，患者的參與也在增加。中國的臨床試驗數(shù)量從2016年的1793項增加到2020年的3698項，復(fù)合年增長率為19.8%。此外，參與中國臨床試驗的研究人員數(shù)量從2016年的4855人增加到2020年的7149人，復(fù)合年增長率為10.2%。

中國CAR-T治療的新進(jìn)展

新靶標(biāo)

在血液腫瘤學(xué)領(lǐng)域，新的靶標(biāo)不斷出現(xiàn)。然而，具有單一靶點的CAR-T細(xì)胞通常會遇到抗原逃逸和復(fù)發(fā)的問題。具有雙重靶點的CAR-T細(xì)胞可以通過更準(zhǔn)確地靶向腫瘤細(xì)胞來克服這些缺點，并在各種血液學(xué)惡性腫瘤甚至實體腫瘤中提供更好的臨床療效和安全性。

在實體瘤中，CAR-T細(xì)胞治療的新靶點也正在出現(xiàn)。在GPC3靶向CAR-T細(xì)胞治療肝細(xì)胞癌的第一次全球臨床試驗中，在接受抗GPC3 CAR-T細(xì)胞治療后，13名GPC3陽性的晚期肝細(xì)胞癌患者中有兩名（15%）獲得了部分緩解，總體中位生存時間明顯延長。

然而，CAR-T細(xì)胞治療的靶點研究主要集中于先前已知靶點在人類中的首次應(yīng)用和擴(kuò)展適應(yīng)癥，新靶標(biāo)的開發(fā)和基礎(chǔ)研究仍然是中國的主要缺點。

增強(qiáng)的功能

提高CAR T細(xì)胞功效的一種方法是增強(qiáng)其功能，中國科學(xué)家為此做出了幾項貢獻(xiàn)。

首先，中國科學(xué)家通過設(shè)計具有更多共刺激分子的第三代CAR來改善CAR-T細(xì)胞；第二個改進(jìn)是通過阻斷免疫檢查點受體；第三個改進(jìn)是通過各種其他生化修飾來增加CAR-T細(xì)胞的抗腫瘤特性；第四項改進(jìn)是通過研究藥物和CAR-T細(xì)胞的組合策略；第五項改進(jìn)是通過體外培養(yǎng)的新方案；最后，通過雞尾酒CAR-T細(xì)胞療法，抗CD19 CAR-T細(xì)胞和抗CD22 CAR-T細(xì)胞的連續(xù)輸注改善了復(fù)發(fā)或難治性B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病患者的長期緩解。

提高安全性

盡管CAR-T細(xì)胞療法在血液學(xué)惡性腫瘤的療效方面取得了突破，但嚴(yán)重的副作用阻礙了其廣泛發(fā)展。為了減少這些不良反應(yīng)，研究人員提出了各種安全策略。安全開關(guān)的CAR-T細(xì)胞旨在通過抗體或小分子藥物抑制過度激活，從而避免嚴(yán)重的副作用。引入誘導(dǎo)性自殺基因是另一種提高安全性的常見策略，例如編碼單純皰疹病毒胸苷激酶、截短的表皮生長因子受體、誘導(dǎo)性Caspase9（iCasp9）和RQR8的CAR。此外，研究人員根據(jù)合成生物學(xué)原理設(shè)計了含有不同抗原識別模式受體結(jié)構(gòu)的CAR-T細(xì)胞，如合成Notch受體、抑制性CAR和基于亮氨酸拉鏈的通用CAR。

異基因CAR-T

中國在開發(fā)異基因CAR-T細(xì)胞方面取得了許多成就，包括安全性和有效性得到改善的臨床結(jié)果。中國研究人員開發(fā)了一種通用的抗CD19–CD22 CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品，該產(chǎn)品具有CRISPR-Cas9破壞的TRAC區(qū)和CD52基因，以避免GVHD。1期臨床試驗結(jié)果顯示，6例復(fù)發(fā)或難治性B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病患者中，有5例（83%）在輸注CAR-T細(xì)胞28天后出現(xiàn)完全緩解。但所有患者都出現(xiàn)細(xì)胞因子釋放綜合征。

此外，另一項研究報告了CD7靶向現(xiàn)成同種異體CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品（GC027）在復(fù)發(fā)或難治性T細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病患者中的臨床結(jié)果。通過CRISPR-Cas9基因編輯方法破壞GC027中T細(xì)胞受體α和CD7的表達(dá)，以防止GVHD。6名患者中的5名（83%）完全緩解，但所有患者都有嚴(yán)重的細(xì)胞因子釋放綜合征。

目前，雖然在UCAR-T細(xì)胞方面取得了實質(zhì)性成就，但在安全性和有效性方面仍存在一些局限性。這些局限性值得未來進(jìn)一步研究和改進(jìn)。

多能干細(xì)胞衍生細(xì)胞療法

在iPSC衍生的細(xì)胞免疫療法中，中國學(xué)者也正在取得穩(wěn)步進(jìn)展。中國有許多公司正在開始研發(fā)多能干細(xì)胞衍生的細(xì)胞免疫療法，開展研究者發(fā)起的試驗，并申請新藥注冊。迄今為止，基于人類干細(xì)胞的臨床試驗數(shù)量每年都在增加，目前已有88項臨床試驗注冊。

展望

CAR-T療法在中國發(fā)展迅速，顯示出可管理的安全性和顯著的療效。從數(shù)量上講，中國的試驗數(shù)量是世界上最多的，擴(kuò)大了疾病和靶抗原的覆蓋范圍。此外，中國研究人員致力于探索CAR結(jié)構(gòu)和CAR-T療法的創(chuàng)新用途，包括人源化或全人源CARs、帶有“安全開關(guān)”的CARs、多靶向CARs和通用CAR-T等，可提高CAR-T的療效并降低其毒性。這些創(chuàng)新使CAR-T細(xì)胞療法成為一種強(qiáng)大而有前途的細(xì)胞免疫療法，有可能惠及中國和全球廣大癌癥患者。隨著實驗室研究的擴(kuò)大，中國也走在了臨床研究的前沿，未來可以預(yù)見將有越來越多的CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品進(jìn)入新藥開發(fā)的臨床研究階段。

參考文獻(xiàn)：

1. CAR-T cells: the Chinese experience. Expert Opin Biol Ther. 2020 Nov;20(11):1293-1308.

2. CART-cell therapies in China: rapid evolution and a bright future. Lancet Haematol.2022Dec;9(12):e930-e941

       原文標(biāo)題 : CAR-T的中國力量