前言

近年來，免疫檢查點抑制劑（ICIs）已被證明是最有前途和最有效的免疫療法之一，它們通過靶向特定分子，如程序性死亡受體1（PD-1）或其配體（PD-L1）以及細胞毒性T淋巴細胞抗原4（CTLA-4）等，重建抗腫瘤反應并防止腫瘤細胞逃避免疫監(jiān)視。包括nivolumab、pembrolizumab、durvalumab和atezolizumab等抗體藥物已被批準用于治療非小細胞肺癌（NSCLC）和頭頸部鱗狀細胞癌等多種類型的癌癥。

然而，越來越多的回顧性研究發(fā)現，一些接受ICIs治療的患者會出現異常反應，包括腫瘤細胞的加速增殖和疾病的快速進展，預后不佳。這種意外的不良事件被稱為超進展性疾�。℉PD），其發(fā)生表明ICIs對一部分癌癥患者不利。HPD很常見，在幾種癌癥類型中的發(fā)病率在4%到29%之間。然而，HPD的發(fā)病機制仍知之甚少，且尚未確定HPD的臨床預測因素。HPD的出現對目前用于評估ICIs療效的方法提出了新的挑戰(zhàn)。

HPD的證據和爭議

2016年，在抗PD-1/PD-L1抑制劑的一期試驗中首次報告HPD的發(fā)病率為9%（12/131）。在這項研究中，HPD與基線檢查時的腫瘤負荷或腫瘤類型無關，在65歲以上的患者中發(fā)生率更高。在另一項對34例HNSCC患者進行的回顧性分析報告中，HPD的最高發(fā)病率達到29%。此外，在對比ICIs與標準化療的臨床試驗CheckMate 057、CheckMate 227和CheckMate 141中，均發(fā)現HPD的證據。雖然HPD的臨床診斷標準在不同的研究中有所不同，但它們都在短時間內比較了免疫治療前后的腫瘤生長情況。

由于HPD臨床研究大多是回顧性的，HPD是否是ICIs治療后反應的獨立模式仍然存在爭議。主要爭議在于HPD是腫瘤的自然過程還是ICI治療后發(fā)生的加速生長過程。在大多數試驗中，在ICIs開始用藥之前，沒有關于腫瘤生長率（TGR）的參考數據，而兩條生存曲線的交叉被認為是因為化療比ICIs更有效，而不是因為HPD本身。

此外，有研究報告了850名接受多西紫杉醇或atezolizumab治療的NSCLC患者隊列中HPD的相似比例，從而認為HPD可能是由預后不良引起的，而不是由于免疫治療。目前，盡管已經積累了有關HPD的數據，但其定義還沒有一個普遍的標準。未來的研究應評估最佳的HPD標準，以確定無法從ICI治療中獲益的患者以及最有可能從中獲益的患者。在ICI治療前收集影像學治療和腫瘤生長動力學數據，并將HPD與固有的侵襲性疾病或假性進展區(qū)分開來是很重要的。

HPD的定義和診斷

在早期檢測和區(qū)分進展、假性進展和HPD是至關重要的。目前，HPD的評估和診斷主要基于與預處理腫瘤動力學相關的參數和免疫治療開始后的早期變化，包括TGR、腫瘤生長動力學（TGK）和治療失敗時間（TTF）。

HPD首次出現是根據RECIST1.1，定義為TGR在免疫治療后增加≥2倍，而Ferrara等建立了不同標準，為TGR增加50%。TGR是給定時間間隔內腫瘤大小變化的比率，是臨床實踐中總生存率的預測因子。TGR的評估以RECIST為基礎，然而RECIST與治療前后TGR變化之間缺乏相關性，因此，RECIST 1.1并不是評估免疫治療效果的最準確方法。

TGK的評估與TGR類似，也是測量了靶病變最大直徑總和的變化。然而，這種HPD評價方法僅限于腫瘤的目標區(qū)域，而不考慮非目標區(qū)域病變的出現和變化。在實際臨床實踐中，無法獲得免疫治療前的TGR數據，也無法通過對腫瘤大小變化的基本影像學分析來區(qū)分該比率，因此，基于TGR和TGK的方法不能用于評估腫瘤生長中的新病變。重要的是，這些方法僅使用放射學標準，這可能會遺漏其它的響應模式。因此，有研究結合了臨床和放射學標準，將小于2個月的TTF也可用作評估HPD的替代指標。

其它研究還有通過量化ICI治療前后循環(huán)中的衰老CD4+T細胞（Tsens）的數量。免疫治療前Tsens數量的增加表明有響應，而第一個治療周期后Tsens數量的減少表明反應良好，相反，Tsens的增殖表明進展。總的來說，多種方法的組合可能會提供了最有價值的評估。盡管目前HPD診斷相對不準確，但仍為進一步研究提供了可用的信息。

假進展

腫瘤假進展的概念首次在接受非免疫治療藥物替莫唑胺治療的患者中觀察到，然而，這種現象并沒有伴隨真正的腫瘤進展。假進展并不是真正的腫瘤進展，而是放射影像學定義生長，病理特征為腫瘤周圍免疫細胞浸潤、水腫和壞死。鑒于在臨床試驗開始時，由于假進展，有益的治療往往會中斷，因此有必要區(qū)分假進展和HPD。

除了腫瘤免疫細胞入侵引起的炎癥反應外，免疫反應延遲也可能出現假進展，尤其是假進展后腫瘤消退的患者。關于ICIs治療實體瘤時假性進展的發(fā)生率，已有幾項研究，在黑色素瘤中，3.7–15.8%接受ICIs治療的患者出現異常免疫反應或假進展。此外，據報道，NSCLC、尿路上皮癌、HNSCC和間皮瘤患者的假進展發(fā)生率分別為0.6–5.8%、1.5–7.1%、1.8%和6.9%。雖然假進展主要發(fā)生在接受單一檢查點抑制劑的患者中，但在接受雙重免疫治療的患者中也觀察到了假進展。

對循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）水平的分析可作為區(qū)分疾病進展、HPD和假進展的有效工具。與HPD不同，假進展表現為ctDNA基因組不穩(wěn)定性的降低。在一項對125名接受ICI治療的黑色素瘤患者的研究中，ctDNA圖譜以高度的敏感性（90%）和特異性（100%）區(qū)分了假進展和HPD。

總體而言，假進展預后良好，應盡快確定，以避免因早期中斷治療而延誤疾病。同時，了解真實腫瘤進展的可能性也很重要。

超進展的生物學和臨床病理因素

識別HPD的潛在預測因素至關重要。這可以避免ICIs引起的不良反應，對延長患者的生存期和生活質量具有重要的臨床意義。

研究發(fā)現HPD與基線腫瘤負荷、既往治療、腫瘤組織學、免疫治療類型或轉移部位數量之間沒有關聯。迄今為止，五個臨床變量（年齡、女性、較高的血清乳酸脫氫酶（LDH）濃度、轉移負荷和放療區(qū)細胞局部復發(fā)）已被確定為可能與HPD相關，此外，還包括特定的基因組突變，如MDM2/MDM4擴增和EGFR突變。

年齡似乎與HPD的發(fā)生有關，患有HPD的患者明顯比未發(fā)生HPD的患者年齡大，65歲以上的患者中有19%出現HPD，而64歲以下的患者中僅有5%出現HPD。這些結果表明，老年患者比年輕人從ICIs中獲益較少，T細胞數量、多樣性、表型和功能的變化，T細胞免疫力隨著年齡的增長而下降。目前，HPD與衰老之間的具體關系尚不完全清楚。

此外，研究發(fā)現HPD與放療有關。在已有的抗PD-1/PD-L1研究中，50%的局部復發(fā)患者發(fā)生HPD，而只有6.25%的無局部復發(fā)患者發(fā)生HPD。幾乎所有HPD病例都發(fā)生在照射區(qū)域復發(fā)的患者中，但這種現象的潛在機制尚不清楚。

基因組突變可能是與免疫治療和HPD相關的潛在基因組標記。一些突變（如TERT、PTEN、NF1和NOTCH1）具有良好的臨床結果（TTF≥ 2個月）；相反，EGFR、MDM2/4和DNMT3A的突變與更差的結果相關（TTF<2個月）。

一些研究者關注外周血中的CD8+T細胞，以尋找潛在的預測因子。研究發(fā)現在HPD患者中效應CD8+T細胞的數量減少，而耗竭的腫瘤反應性CD8+T細胞（TIGIT+PD-1+）數量增加。結果表明，CD8+T細胞的耗竭是ICIs治療加速腫瘤生長的潛在機制之一，T細胞耗竭的嚴重程度可以預測HPD。此外，HPD患者的CD28數量也顯著上調，這表明CD4+T細胞免疫可能是HPD的一個強有力的預測因子。

HPD的潛在機制

目前，HPD的分子機制尚不清楚。一些研究從不同角度探討了HPD的多種假設或機制。這些機制可以獨立發(fā)揮作用，也可以相互補充。闡明HPD的分子機制具有重要意義，HPD可由多種因素引起，包括腫瘤細胞的特征、患者免疫系統的狀態(tài)以及患者當前或既往的治療史。

PD-1+Tregs的上調

在感染或癌癥的情況下，對抗抑制或免疫補償是一種自我穩(wěn)定機制。免疫抑制因子，如Tregs，可以維持抗感染或抗腫瘤免疫，并減少ICIs的不良反應。一項研究分析了ICI治療前后胃癌腫瘤組織，發(fā)現HPD患者組織中Treg數量增加，表明ICI治療可能激活這些Treg。在一項體外胃癌研究中，觀察到當Treg上的PD-1被敲除或阻斷后，Tregs可以增殖并促進對抗腫瘤免疫細胞的免疫抑制。以上研究表明，PD-1可能介導HPD的發(fā)生，從而抑制抗腫瘤免疫。

T細胞耗竭

T細胞耗竭被定義為T細胞功能障礙，識別和消除抗原的能力減弱，抑制性受體包括PD-1、TIM3、TIGIT和LAG3的上調。這些抑制性受體的過度表達可能是PD-1治療耐藥的關鍵機制。隨著這些抑制性受體的過度表達，CD8+T細胞在細胞因子的產生、增殖和遷移方面表現出嚴重的功能障礙。

Tsens增加

在一項對NSCLC患者的抗PD-1/PD-L1藥物治療的研究中，檢測了基線衰老T細胞的數量， Tsens相對較高的患者發(fā)生HPD。相反，在Tsens較低的患者中腫瘤明顯消退。結果表明，免疫治療前患者的Tsens數量可以預測HPD的風險。Tsens基線數量可能代表一個預先存在的具有潛在抗腫瘤能力的效應T細胞的總體情況。

MDM2/4擴增和EGFR突變

涉及多種腫瘤類型的研究表明，致癌基因的激活，如MDM2/4擴增與HPD的發(fā)生有關。MDM2/4促進p53的蛋白酶體泛素依賴性降解，而p53活性的喪失是腫瘤發(fā)生的重要驅動因素。ICIs可以增加腫瘤部位IFN-γ的產生，IFN-γ可增加MDM2/4的表達，由此推測MDM2/4-IFN-γ/p53軸可能介導HPD的發(fā)生。

EGFR的激活通常伴隨PD-1/PD-L1或CTLA-4的上調，以促進腫瘤免疫逃逸。EGFR突變患者抗PD-1治療的客觀應答率相對較低，約為3.6%。這可能與EGFR的激活有關，EGFR可以促進PD-L1的穩(wěn)定性并防止其降解。然而，EGFR突變與HPD之間的聯系機制尚不清楚。

Fc受體的作用

免疫微環(huán)境與HPD密切相關。嚴重聯合免疫缺陷（SCID）動物模型研究發(fā)現，Nivolumab與Nivolumab的Fab片段相比，Nivolumab促進腫瘤生長，而在Nivolumab的Fab片段未觀察到實質性腫瘤生長或HPD。進一步的研究發(fā)現，M2巨噬細胞聚集僅發(fā)生在nivolumab治療后的病變中，而不是nivolumab的 Fab片段。

在另一項惡性黑色素瘤研究中，敲除小鼠體內的Fcγ受體（FcγR）可增強抗PD-1抗體的抗腫瘤作用，直接顯示FcγR與ICIs之間的相關性。有人提出，FcγR IIb對人類抗PD-1免疫治療效果有不利影響，可導致HPD。研究發(fā)現FcγR I通過調節(jié)炎性細胞因子誘導免疫耐受，并在M2巨噬細胞的產生中發(fā)揮作用，促進腫瘤生長。

免疫抑制細胞因子的失衡

腫瘤來源的胞外體已被證明可誘導PD1+巨噬細胞產生IL-10并抑制CD8+T細胞的功能。對104例患有HPD的NSCLC患者的腫瘤組織進行分析，發(fā)現大量M2型PD-L1+巨噬細胞分泌IL-10，通過消耗PD-1抗體介導HPD的發(fā)生。

IFN-γ可通過提高癌細胞中PD-L1的表達來增強腫瘤的免疫抵抗力。T細胞釋放IFN-γ可提高癌細胞的選擇壓力，導致IFN-γ途徑獲得性缺陷，并通過對IFN-γ失去敏感性而獲得對ICIs的耐藥性。此外，CD8+T細胞中IFN-γ信號的丟失也觀察到了對免疫治療的抵抗，這些結果證明了IFN-γ在HPD中的潛在作用。

3型固有淋巴細胞增多

ILC3在HPD腫瘤中特異性增加。ILC3s可對細胞因子刺激作出反應，而無需特異性抗原。據報道，ILC3可產生IL-17和IL-22，從而促進癌癥進展。研究表明，腫瘤微環(huán)境中ILC3的存在與乳腺癌淋巴結轉移的高風險相關。這種異常的炎癥環(huán)境可能與ICIs的不良療效有關，但其與HPD的關系尚不清楚。

新抗原的作用

新抗原導致細胞更高的異質性，這有助于免疫細胞靶向并消除腫瘤細胞。對ICIs和HPD的獲得性耐藥性也可以用新抗原預測。新抗原功能失調可能促進腫瘤的轉移和復發(fā)，篩選這些新抗原有可能預測治療耐藥性和HPD。

其他機制

其它因素如LDH可能與HPD相關，高LDH水平代表腫瘤缺氧和細胞外環(huán)境酸化，高LDH水平和酸性環(huán)境可能影響抗體的功能和抗原的構象，從而影響ICIs的特異性和親和力。還有一些研究發(fā)現，腸道微生物群影響ICIs在黑色素瘤患者中的作用。眾所周知，微生物組是炎癥和免疫反應的關鍵調節(jié)因子，可能在癌癥治療中發(fā)揮重要作用。

避免HPD的可能策略

由于HPD患者預后不佳，因此迫切需要制定策略來減少或消除其對患者的傷害。在臨床實踐中，有必要更多地關注患者病情的變化，并評估ICIs治療的療效。首先，需要使用ICIs治療的患者需要充分了解HPD的風險，因為HPD的發(fā)病率很高，一些患者可能會因為不良后果而拒絕治療。此外，目前免疫治療的腫瘤評估方法不包括TGK，而TGK是早期識別HPD的關鍵。它可以使相當一部分符合HPD定義的患者繼續(xù)接受治療。

現有的癌癥疾病監(jiān)測和評估系統迫切需要改變。在治療中，早期發(fā)現HPD和及時更換ICIs可能是目前避免患者風險的唯一補救措施。然而，假進展也會影響HPD的識別，因此，在免疫治療開始后第一次成像時腫瘤的明顯進展并不一定意味著必須終止治療，因為假進展患者可能會從該治療中獲益。治療前對MDM2/4擴增、EGFR突變和CNI評分的評估有助于選擇可能發(fā)展為HPD的患者。然而，目前這些生物標志物的預測價值尚未得到驗證。

NK細胞治療在在體內會減弱PD-L1陽性腫瘤細胞，聯合使用NK細胞和ICIs可能是HPD患者的另一種選擇。此外，在Checkmate227試驗中，使用nivolumab聯合化療的患者比使用nivolumab聯合ipilimumab的患者進展風險更低。化療可能有助于防止患者產生ICI耐藥性和HPD，這種可能性值得進一步研究。

小結

目前關于HPD仍有許多爭議，但已知它發(fā)生在多種腫瘤類型和幾乎所有惡性腫瘤中，并且與不良預后有關。越來越多的回顧性研究表明HPD是由ICIs引起的，HPD是ICI治療中的嚴重不良反應，這限制了ICI的臨床應用。ICI誘導的HPD是復雜的，因此，有必要探索HPD的病因和發(fā)病機制，并開發(fā)預測和檢測方法，以防止免疫治療的中止。

總之，HPD是一種新現象，其潛在機制有待闡明。此外，HPD的臨床相關性和預測因素有待進一步研究。HPD為新型腫瘤生物療法的發(fā)展提供了挑戰(zhàn)和機遇，也將促進提高ICIs有效性和安全性的研究。深入研究這一問題對于保護癌癥患者免受ICI療法潛在的有害副作用十分重要。

參考文獻：

1.Hyperprogressive Disease in Cancers Treated With Immune Checkpoint Inhibitors. Front Pharmacol. 2021; 12: 678409.

       原文標題 : ICI治療中的超進展及其潛在機制