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隨著安斯泰來(lái)先后在中國(guó)、日本、美國(guó)、歐洲提交zolbetuximab（簡(jiǎn)稱(chēng)Z藥）的上市申請(qǐng)，“明星”靶點(diǎn)Claudin18.2距離成藥僅一步之遙。

Claudin18.2是一個(gè)極為理想的靶點(diǎn)，它本應(yīng)隱藏在胃粘膜中，正常組織細(xì)胞表面是并不會(huì)出現(xiàn)這個(gè)靶點(diǎn)的。但在細(xì)胞癌變后，細(xì)胞表面遭到破壞，從而使腫瘤細(xì)胞表面的Claudin 18.2靶點(diǎn)暴露出來(lái)，進(jìn)而形成高選擇性的抗癌靶點(diǎn)。

相關(guān)數(shù)據(jù)顯示，70%的胃癌患者Claudin18.2表達(dá)陽(yáng)性，超過(guò)50%的胰腺癌患者Claudin18.2表達(dá)陽(yáng)性，同時(shí)Claudin18.2陽(yáng)性還出現(xiàn)在食管癌、肺癌等實(shí)體癌癥中。

但就是這樣一個(gè)選擇性極高的靶點(diǎn)，卻并未得到歐美大藥廠的青睞，這或許是因?yàn)闅W美國(guó)家胃癌發(fā)病率較低，因此對(duì)于這一潛力靶點(diǎn)重視度不足。與海外市場(chǎng)形成鮮明對(duì)比的是，胃癌在我國(guó)是發(fā)病率第二高的癌種，其他東亞國(guó)家也呈現(xiàn)較高的發(fā)病率，因此Claudin18.2靶點(diǎn)正成為一眾國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥企爭(zhēng)相布局的方向。

Z藥雖然成為第一個(gè)撞線的Claudin18.2靶點(diǎn)藥物，但它同時(shí)也成為中國(guó)創(chuàng)新藥企們對(duì)標(biāo)的對(duì)象。Claudin18.2這個(gè)缺少歐美大藥企布局的靶點(diǎn)，正遭遇中國(guó)藥企的“圍獵”。

01療效“圍獵” 

Z藥是全球第一款提交上市申請(qǐng)的Claudin18.2靶點(diǎn)藥物，基于不俗的III期臨床數(shù)據(jù)，安斯泰來(lái)向世人證明了Claudin18.2靶點(diǎn)的價(jià)值。

安斯泰拉之所以能夠能夠如此迅速的孵化Z藥，本質(zhì)還是憑借的資本力量。在2016年的ASCO大會(huì)上，德國(guó)公司Ganymed公布了Claudin18.2單抗IMAB362的早期臨床數(shù)據(jù)，在與化療聯(lián)用的方案中，中位無(wú)進(jìn)展生存期為7.9個(gè)月，中位總生存期13.2個(gè)月；明顯長(zhǎng)于僅采用化療方案的4.8個(gè)月和8.4個(gè)月。IMAB362的驚艷表現(xiàn)征服了安斯泰來(lái)，后者最終豪擲14億美元收購(gòu)了Ganymed，一舉拿下了這款潛力藥物。

在當(dāng)時(shí)，Claudin18.2靶點(diǎn)幾乎是一片荒蕪之地，Ganymed作為先行者，建立了極大的先發(fā)優(yōu)勢(shì)，除非Z藥失敗，否則它注定將成為First in class的藥物。在研發(fā)速度這一點(diǎn)上，沒(méi)有第二家企業(yè)會(huì)企圖與安斯泰來(lái)競(jìng)爭(zhēng)。

不過(guò)，盡管Z藥擁有極為明顯的先發(fā)優(yōu)勢(shì)，但它畢竟是一款基于十年前技術(shù)研發(fā)的產(chǎn)品，同時(shí)還是這個(gè)賽道誕生的第一款產(chǎn)品，因此無(wú)可避免的存在不少硬傷。

例如Z藥在兩項(xiàng)III期臨床實(shí)驗(yàn)中，均將CLDN18.2表達(dá)水平設(shè)置為≥75%，而能夠達(dá)到這樣要求的患者可能只占到全部胃癌患者總數(shù)額30%左右。再比如，在不良反應(yīng)方面，Z藥發(fā)生率是要略高于對(duì)照組的，這也給后續(xù)藥物研發(fā)留下不少進(jìn)步的空間。

圖：SPOTLIGHT試驗(yàn)中的不良率

針對(duì)Z藥的這些缺陷，已經(jīng)有國(guó)內(nèi)玩家做出了針對(duì)性的布局。

創(chuàng)勝集團(tuán)的TST001是全球研發(fā)進(jìn)度第二快的CLDN18.2藥物。僅從目前數(shù)據(jù)觀測(cè)，TST001似乎作為一款Me better藥物正在冉冉升起�？赏顿Y者也不要忘了，目前TST001僅完成了小規(guī)模的II期臨床試驗(yàn)，而越是后期臨床失敗的風(fēng)險(xiǎn)也就越大，因此在沒(méi)有完成大規(guī)模臨床之前是不應(yīng)該過(guò)分追捧。

除對(duì)Z藥緊追不舍的TST001外，再鼎醫(yī)藥、奧賽康、天廣實(shí)生物、石藥集團(tuán)、齊魯藥業(yè)等多家國(guó)內(nèi)公司也均開(kāi)啟關(guān)于CLDN18.2單抗的早期臨床，大家爭(zhēng)得就是看誰(shuí)能做出療效更加的藥物。

圖：CLDN18.2單抗藥物競(jìng)爭(zhēng)格局，來(lái)源：錦緞研究院

聚焦CLDN18.2單抗賽道，Z藥雖然一馬當(dāng)先，但卻并不是一款完美的產(chǎn)品，依然存在被其他單抗藥物趕超的機(jī)會(huì)。在安斯泰來(lái)身后，一眾中國(guó)創(chuàng)新藥企已經(jīng)在摩拳擦掌，寄希望于更優(yōu)秀的療效去擊敗Z藥。

 02路線“圍獵”

這些年來(lái)，隨著Z藥一步一步的走向市場(chǎng)，CLDN18.2的價(jià)值正在慢慢釋放。如果Z藥最終成功上市，那么CLDN18.2靶點(diǎn)就是一個(gè)“可成藥”靶點(diǎn)，但這并不意味著單抗就是這個(gè)靶點(diǎn)的最佳路線。

單抗之外，依然有眾多企業(yè)在布局ADC、CAR-T、雙抗等更新穎技術(shù)路線，這其中或?qū)⒋嬖谝馔庵�喜。即將上市的Z藥無(wú)疑將成為一個(gè)標(biāo)桿，幾乎所有的路線都將以它為目標(biāo)進(jìn)行研發(fā)。中國(guó)企業(yè)對(duì)于安斯泰來(lái)的“圍獵”已經(jīng)延續(xù)到很多其他路線之中。

（1）ADC路線

ADC技術(shù)是目前最火熱的路線之一，Claudin18.2靶點(diǎn)的ADC藥物也是最被資本關(guān)注研究領(lǐng)域。由于“旁觀者效應(yīng)”的存在，ADC有望獲得比單抗更加優(yōu)秀的殺傷能力。

這條賽道中，具備核心競(jìng)爭(zhēng)力的產(chǎn)品多為中國(guó)藥企，榮昌生物、康諾亞、恒瑞醫(yī)藥、科倫博泰均將研發(fā)重點(diǎn)放到這一領(lǐng)域，海外藥企多以引進(jìn)中國(guó)藥企研發(fā)管線的方式參與布局。

圖：Claudin18.2靶點(diǎn)ADC路線競(jìng)爭(zhēng)格局，來(lái)源：錦緞研究院

（2）CAR-T路線

CAR-T是另一條被認(rèn)為可能顛覆醫(yī)療產(chǎn)業(yè)的技術(shù)。不過(guò)目前CAR-T只能應(yīng)用于血液瘤之中，暫未有實(shí)體瘤產(chǎn)品獲批，而擁有高選擇性的Claudin18.2靶點(diǎn)被認(rèn)為是CAR-T技術(shù)攻克實(shí)體瘤的絕佳選擇。

目前，這個(gè)賽道中科濟(jì)藥業(yè)的CT041進(jìn)展最快，在I期臨床取得不錯(cuò)的數(shù)據(jù)，并已經(jīng)進(jìn)入到II期臨床之中。此外，信達(dá)生物、傳奇生物、凱地醫(yī)療等公司也在布局這一路線，Claudin18.2靶點(diǎn)將成為驗(yàn)證CAR-T技術(shù)能夠突破血液瘤“圍城”的關(guān)鍵。

圖：Claudin18.2靶點(diǎn)CAR-T路線競(jìng)爭(zhēng)格局，來(lái)源：錦緞研究院

（3）雙抗路線

與單抗相比，擁有兩個(gè)靶點(diǎn)的雙抗路線無(wú)疑擁有更強(qiáng)的特異性和更低的脫靶毒性，這無(wú)疑符合Claudin18.2靶點(diǎn)藥物的迭代方向。

在目前的雙抗路線布局中，安斯泰來(lái)和安進(jìn)加入占據(jù)，均布局Claudin18.2/CD3雙抗。與之相對(duì)，中國(guó)藥企的布局更加廣泛，如天境生物布局了Claudin18.2/4-1BB雙抗，啟愈生物布局了Claudin18.2/PD-L1雙抗。

圖：Claudin18.2靶點(diǎn)雙抗路線競(jìng)爭(zhēng)格局，來(lái)源：錦緞研究院

總體來(lái)看，憑借Z藥的成功，單抗是Claudin18.2靶點(diǎn)最早成藥的技術(shù)路線。不過(guò)在大批ADC、CAR-T和雙抗等新技術(shù)路線的布局下，誰(shuí)是Claudin18.2靶點(diǎn)的最終答案依然存在變數(shù)。

03“夢(mèng)開(kāi)始的地方” 

歐美大藥企的缺席無(wú)疑給中國(guó)企業(yè)提供了一個(gè)絕佳的機(jī)遇，Claudin18.2或?qū)⒊蔀橹袊?guó)藥企競(jìng)爭(zhēng)力最強(qiáng)的靶點(diǎn)。目前這個(gè)靶點(diǎn)中，除了即將上市的Z藥屬于安斯泰來(lái)外，其他臨床進(jìn)度居前的產(chǎn)品均來(lái)自于中國(guó)藥企，同時(shí)還有大量的創(chuàng)新藥企正在開(kāi)展這個(gè)靶點(diǎn)的早期研究。

對(duì)于大量中國(guó)藥企“圍獵”安斯泰來(lái)的競(jìng)爭(zhēng)格局，或許很多投資者不以為意，認(rèn)為研發(fā)企業(yè)數(shù)量并不能與競(jìng)爭(zhēng)力畫(huà)上等號(hào)�？葿D交易是不會(huì)騙人的，因?yàn)檫@需要付出真金白銀。

從2022年至今，中國(guó)創(chuàng)新藥企中共出現(xiàn)5起關(guān)于Claudin18.2靶點(diǎn)的license-out交易，主要集中在ADC技術(shù)路線之上，管線引進(jìn)方不乏阿斯利康、默沙東、BMS這樣的國(guó)際巨頭。雖然這5起B(yǎng)D交易的首付款都不高，但總的里程碑金額普遍能夠達(dá)到十億美元級(jí)別，這足以表明中國(guó)藥企在Claudin18.2靶點(diǎn)的競(jìng)爭(zhēng)力。

圖：中國(guó)Claudin18.2靶點(diǎn)license-out一覽，來(lái)源：錦緞研究院

結(jié)合在研管線進(jìn)度與BD情況，Claudin18.2靶點(diǎn)的機(jī)會(huì)就在于如何通過(guò)更佳的療效去擊敗Z藥，這其中ADC路線是最受海外大藥企關(guān)注的，或?qū)⒊霈F(xiàn)現(xiàn)象級(jí)的強(qiáng)力產(chǎn)品。

以目前Claudin18.2靶點(diǎn)的發(fā)展趨勢(shì)觀測(cè)，中國(guó)藥企在這個(gè)新興靶點(diǎn)上投入了大量的精力與財(cái)力，并且已經(jīng)取得了一定的療效，在各技術(shù)路線上都展現(xiàn)了超強(qiáng)的競(jìng)爭(zhēng)力。當(dāng)然，這些潛力管線后續(xù)能否兌現(xiàn)預(yù)期還是一個(gè)未知數(shù)，畢竟III期臨床才是最關(guān)鍵的。可即使失敗也無(wú)需悲傷，任何的成功都不是一蹴而就的，在成功之前都需要大量的失敗作為鋪墊。

藥企競(jìng)爭(zhēng)力的養(yǎng)成，是一個(gè)由量變到質(zhì)變的過(guò)程。無(wú)論中國(guó)藥企最終能否稱(chēng)霸Claudin18.2靶點(diǎn)，但只要勇敢的邁出了搶占先機(jī)的第一步，其實(shí)已經(jīng)算是一種成功。而且很有可能，Claudin18.2靶點(diǎn)就是中國(guó)創(chuàng)新藥企“夢(mèng)開(kāi)始的地方”。

       原文標(biāo)題 : 中國(guó)藥企圍獵“Z藥”