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研究人員為了解阿爾茨海默病的主要遺傳原因開辟了新窗口

研究人員創(chuàng)造了一種新的熒光技術(shù)來標記腦脊液中的脂蛋白,這種檢測方法為研究大腦的運作開辟了新的視角

《醫(yī)學快訊》

9月12日消息

研究人員發(fā)現(xiàn),我們神經(jīng)系統(tǒng)中的顆粒,即我們血液中眾所周知的高密度脂蛋白“好膽固醇”顆粒的分子表親,比以前認為的要多樣化得多。研究人員發(fā)現(xiàn)了 300 多種與這些顆粒相關的不同蛋白質(zhì),遠遠超過了之前已知的 16 種,它們至少屬于 10 個不同的家族。這些顆粒富含蛋白質(zhì),可以影響傷口愈合、免疫反應,以及對認知功能很重要的神經(jīng)元的產(chǎn)生和滋養(yǎng)。

顆粒上最常見的蛋白質(zhì)是載脂蛋白E,也就是 APOE。在三種常見的 APOE 形式中,APOE4 形式使人們患阿爾茨海默病的風險更高。攜帶一份 APOE4 基因的人患失智癥的可能性大約是正常人的四倍,擁有兩個副本的人的脆弱性是其他人的 12 倍。

研究結(jié)果近日發(fā)表在《科學進展》(Science Advances)雜志上。這項研究的負責人是能源部西北太平洋國家實驗室(Pacific Northwest National Laboratory,PNNL)的蛋白質(zhì)生物化學家 John Melchior。Melchior 是脂蛋白研究領域的領軍人物,同時也是 APOE4 基因的兩份拷貝的攜帶者,這為他研究這種蛋白質(zhì)在神經(jīng)系統(tǒng)中的作用增添了個人動力。

研究于2023年8月30日發(fā)表在《Science Advances》(最新影響因子:13.6)雜志上

Melchior 說:“我們早就知道,在神經(jīng)系統(tǒng)中,APOE 是這些顆粒上的主要蛋白質(zhì)。但除此之外,我們所知不多。我們的技術(shù)打開了學習更多知識的大門。”

APOE4 到底在做什么?這是一個大問題。為什么一種形式會降低患失智癥的風險,而另一種稍有不同的形式則會帶來顯著的風險?我們的技術(shù)讓我們朝著更多的答案邁進了一步。”

該研究負責人 John Melchior

APOE:將脂肪和蛋白質(zhì)結(jié)合在一起

脂蛋白以其在循環(huán)系統(tǒng)中的作用而眾所周知,它們在循環(huán)系統(tǒng)中運輸脂肪和膽固醇?茖W家們很容易檢測到血液中的高密度脂蛋白HDL和低密度脂蛋白LDL),它們被許多人稱為“好膽固醇”和“壞膽固醇”,因為它們的分子很多。

但是,神經(jīng)系統(tǒng)中的脂蛋白要分散得多,在血液中的濃度不到 1%。它們在神經(jīng)系統(tǒng)中的行為,甚至它們的存在,一直是一個謎。科學家們知道,這些包裹在一起的脂肪和蛋白質(zhì)球在血液中流動,并執(zhí)行各種重要功能,比如運送膽固醇和營養(yǎng)物質(zhì)

在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的顆粒中,APOE 占據(jù)著至高無上的地位,它作為支架將脂質(zhì)和其他蛋白質(zhì)固定在一起。它還將這些營養(yǎng)豐富的脂質(zhì)和分子結(jié)合的集合(表面的蛋白質(zhì)群)運輸?shù)秸麄神經(jīng)系統(tǒng),以完成它們的任務。這些蛋白質(zhì)是專門的工具,可以做一些事情,比如修復細胞,開啟或關閉基因,或調(diào)節(jié)淀粉樣蛋白的加工,這是一種眾所周知的與失智癥發(fā)展有關的分子。這項研究表明,APOE 可能會將這些工具聚集在不同的顆粒上,在需要的地方傳遞它們。

但是攜帶一個或兩個 APOE4 基因副本的人更容易出問題,導致失智癥?茖W家不知道是什么原因。

科學家懷疑 APOE4 在其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病,如帕金森病和亨廷頓病,多發(fā)性硬化癥,肌萎縮側(cè)索硬化癥,甚至創(chuàng)傷性腦損傷中也起作用。

由于脂蛋白在神經(jīng)系統(tǒng)中不太常見,研究人員要么需要大量的腦脊液來研究它們,要么科學家們開發(fā)出一種新的方法來檢測這種罕見的分子。這就是 Melchior 的團隊所做的,他們創(chuàng)造了一種新的熒光技術(shù)來標記腦脊液中的脂蛋白。

研究小組只研究了 1/3 ml 的腦脊液,并使用質(zhì)譜法在顆粒家族中發(fā)現(xiàn)了 303 種不同的蛋白質(zhì)。大多數(shù)以前從未在神經(jīng)系統(tǒng)的這些顆粒上檢測到

一個堅實的開端和下一步:脂蛋白和神經(jīng)系統(tǒng)疾病

“現(xiàn)在到了有趣的部分了,” Melchior 說,“我們希望向臨床醫(yī)生開放我們的技術(shù),以更多地了解阿爾茨海默病以及多發(fā)性硬化癥和帕金森病等其他疾病的情況。”

“現(xiàn)有的腦脊液樣本放在冰箱里,我們有一種新的方法來分析它們。我們很樂意與其他研究團隊合作來研究它們。我們越早開始分析這些疾病狀態(tài)下的脂蛋白,我們就能越早了解它們在疾病病理學中的作用,并確定治療靶點,”在俄勒岡健康與科學大學(Oregon Health & Science University,OHSU)和辛辛那提大學(University of Cincinnati,UC)聯(lián)合任職的 Melchior 補充道。

這篇論文的第一作者是 PNNL 的科學家 Nathaniel Merrill,他對這些數(shù)據(jù)進行了大量的計算分析。Merrill 設計了計算工具來幫助整理極其復雜的數(shù)據(jù)集。這包括哪些蛋白質(zhì)最有可能在不同的顆粒群中一起被發(fā)現(xiàn),以及這些蛋白質(zhì)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中控制著什么過程。

這項研究匯集了來自辛辛那提大學、俄亥俄州立大學、華盛頓大學、肯塔基大學、科羅拉多大學、弗吉尼亞州波特蘭醫(yī)療保健系統(tǒng)以及 PNNL 的研究人員。除了 Melchior 和 Merrill, PNNL 的作者還包括 Ivo Díaz Ludovico, Snigdha Sarkar, Madelyn Berger, Jason McDermott, Matthew Monroe 和 Jennifer Kyle。

這項工作是作為西北太平洋生物醫(yī)學創(chuàng)新聯(lián)合實驗室PMedIC)的一部分完成的,在那里,PNNL 和 OHSU 的科學家和醫(yī)生共同努力,將基礎科學和臨床經(jīng)驗結(jié)合起來,探索疾病和開發(fā)創(chuàng)新療法。這項工作由美國國立衛(wèi)生研究院NIH)和 OHSU 醫(yī)學院資助。

創(chuàng)建于1965年的西北太平洋國家實驗室

參考文獻

Source:Pacific Northwest National Laboratory

Researchers create a new window on leading genetic cause of Alzheimer’s

Reference:

Nathaniel J. Merrill et al. ,Human cerebrospinal fluid contains diverse lipoprotein subspecies enriched in proteins implicated in central nervous system health.Sci. Adv.9,eadi5571(2023).DOI:10.1126/sciadv.adi5571

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       原文標題 : 研究人員為了解阿爾茨海默病的主要遺傳原因開辟了新窗口

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