前言

肺癌（LC）是全世界最常見的腫瘤類型之一，在腫瘤中死亡率最高。根據(jù)GLOBOCAN的最新數(shù)據(jù)，2020年，全球有超過220萬人被診斷為肺癌，近180萬人死亡。其中大約85%的肺癌患者被診斷為非小細(xì)胞肺癌（NSCLC），其中肺腺癌（LUAD）和肺鱗狀細(xì)胞癌（LUSC）是NSCLC最常見的亞型。

吸煙是LC形成的最關(guān)鍵風(fēng)險(xiǎn)因素，占死亡人數(shù)的三分之二以上，并且在高達(dá)80%的病例中是可追蹤的原因。燃燒產(chǎn)物含有各種致癌物質(zhì)，如多環(huán)芳烴和煙草特有的N-亞硝胺。這些致癌物質(zhì)的存在可能導(dǎo)致特定致癌基因（如KRAS）的激活和抑癌基因（TSG）的抑制。

目前的LC診斷通常基于免疫組化而非形態(tài)學(xué)，生物標(biāo)志物是不確定情況下的決定因素。隨著下一代測序技術(shù)的發(fā)展和成本的降低，基因篩查在LC中越來越普遍。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)特定的突變和基因改變會影響肺部腫瘤的發(fā)生。這些改變包括EGFR、KRAS、ALK、B-RAF和ROS1。

多年來，非小細(xì)胞肺癌的治療已經(jīng)從傳統(tǒng)的手術(shù)、化療和放療發(fā)展到更具針對性和微創(chuàng)的方法。個(gè)性化治療的使用提高了治療的預(yù)期療效，同時(shí)降低了嚴(yán)重不良反應(yīng)（AE）的頻率。一些已建立的現(xiàn)代方法，包括免疫療法和靶向治療，以及實(shí)驗(yàn)性分子方法，如CRISPR和納米顆粒。這些現(xiàn)代療法的多功能性允許多種治療選擇，如單劑使用、與現(xiàn)有傳統(tǒng)治療相結(jié)合或納入新的治療方案。因此，患者甚至可以在NSCLC的晚期存活，從而提高生存指標(biāo)，如總生存率（OS）和無進(jìn)展生存率（PFS）。

常規(guī)治療

由于NSCLC的高死亡率，非常需要開發(fā)新的、更有效的治療方法，新療法已經(jīng)開始在NSCLC治療中發(fā)揮更重要的作用。盡管如此，手術(shù)、放療和化療等經(jīng)典方法仍然在世界范圍內(nèi)普遍使用。

外科手術(shù)

手術(shù)切除腫瘤一直是NSCLC早期患者的黃金標(biāo)準(zhǔn)，但前提是腫瘤是可切除的，并且患者能夠在手術(shù)中存活下來。根據(jù)腫瘤的大小、位置和肺儲備水平，手術(shù)包括切除肺葉、肺段或整個(gè)肺。

最古老的外科干預(yù)技術(shù)是開胸、后外側(cè)開胸和肌肉保留開胸。然而，由于技術(shù)的發(fā)展，可視胸腔鏡手術(shù)（VATS）越來越受歡迎。根據(jù)大量研究，胸腔鏡手術(shù)明顯優(yōu)于開胸手術(shù)，切除的淋巴結(jié)更少，術(shù)中出血和創(chuàng)傷更少，術(shù)后并發(fā)癥更少，住院時(shí)間更短，康復(fù)更快，3年和5年生存率更好。VATS的限制可能源于使用該技術(shù)需要豐富的經(jīng)驗(yàn)和成本較高。

放射治療

放射治療是NSCLC治療的另一種重要形式。它可以作為輔助或新輔助治療應(yīng)用于NSCLC的每個(gè)階段。技術(shù)發(fā)展和診斷成像使放射治療對患者來說更加精確和安全。放射治療有幾種技術(shù)：低劑量、延長治療時(shí)間的常規(guī)放射治療；高劑量、短治療時(shí)間的立體定向放射治療（SBRT），以及調(diào)強(qiáng)、長治療時(shí)間的放射治療。

放射治療可以單獨(dú)進(jìn)行，也可以與其他類型的NSCLC治療一起進(jìn)行，如手術(shù)、化療、免疫療法、納米顆粒治療、靶向治療和CRISPR-Cas9治療。

化療

化療中使用的藥物利用了腫瘤細(xì)胞更強(qiáng)烈的有絲分裂能力，這使得這些藥物對腫瘤更具毒性�；�于鉑的藥物經(jīng)常被使用，它們優(yōu)先與鳥嘌呤和腺苷上的N7原子加合，這種結(jié)合過程阻礙了DNA的復(fù)制和轉(zhuǎn)錄，最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。

給患者服用的藥物類型取決于他們的表現(xiàn)狀態(tài)（PS，0-5級），根據(jù)美國臨床腫瘤學(xué)會的指南，對于PS為0或1的患者，細(xì)胞毒性藥物的最佳組合是順鉑或卡鉑與紫杉醇、吉西他濱、多西他賽、長春瑞濱、伊立替康或培美曲塞。接受這種治療的患者可以存活8-10個(gè)月。PS為2的患者只能用非鉑類藥物進(jìn)行有效治療。PS為3的患者通常不會從化療中受益。

化療可以與放療、免疫療法、靶向治療、手術(shù)和納米顆粒治療相結(jié)合。目前，對癌癥治療最廣泛的研究是化療和手術(shù)方法的結(jié)合。研究表明，新輔助化療主要用于癌癥的早期，該方法能夠減少腫瘤質(zhì)量，使手術(shù)可行。研究表明，輔助化療在降低IB期癌癥患者死亡率方面非常成功。使用鉑化合物的輔助化療有可能成為NSCLIB–IIIA期的標(biāo)準(zhǔn)治療。

免疫治療

免疫療法是癌癥治療的最新形式之一。目前，在LC的治療中，免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）是最有前景的方法。一般來說，ICI可能有助于先前治療的NSCLC患者獲得更好的OS和PFS。此外，臨床試驗(yàn)表明，與傳統(tǒng)方法相比，這種方法的耐受性良好，即使在聯(lián)合免疫療法的情況下也是如此。

對于無驅(qū)動突變的轉(zhuǎn)移性NSCLC，靶向PD-1或PD-L1的ICI是一線治療的基石，用作單藥治療，與化療聯(lián)合使用，或與其他ICI聯(lián)合使用。方法的選擇主要取決于PD-L1表達(dá)水平和組織學(xué)亞型。在腫瘤中PD-L1高水平表達(dá)（≥50%）的患者中，最常見的是PD-1抑制劑pembrolizumab （Keytruda）；PDL1抑制劑atezolizumab（Tecentriq）和PD-1抑制劑cemiplimab（Libtayo）。

腫瘤PD-L1低表達(dá)（1-49%）或陰性（<1%）的患者通常接受pemrolizumab聯(lián)合鉑類化療，或不太常見的atezolizumab聯(lián)合鉑類化療。PD-1抑制劑nivolumab（Opdivo）和CTLA4抑制劑ipilimumab（Yervoy）被批準(zhǔn)用于腫瘤PD-L1表達(dá)≥1%的患者，提供了無化療的選擇。無論P(yáng)D-L1表達(dá)如何，Nivolumab聯(lián)合ipilimumab和有限化療也被批準(zhǔn)。

2022年11月，F(xiàn)DA基于III期POSEIDON試驗(yàn)，批準(zhǔn)PD-L1抑制劑durvalumab（Imfinzi）聯(lián)合tremelimumab（Imjudo）和鉑類化療用于無EGFR突變或ALK易位的轉(zhuǎn)移性NSCLC。同一個(gè)月，F(xiàn)DA根據(jù)EMPOWER-Lung III期試驗(yàn)，批準(zhǔn)了cemiplimab聯(lián)合鉑類化療作為無EGFR、ALK或ROS1異常的轉(zhuǎn)移性NSCLC的一線治療方案。

抗血管生成治療

在NSCLC中，癌細(xì)胞產(chǎn)生血管內(nèi)皮生長因子（VEGF），特別是這種分子的兩種形式，VEGF-A和VEGF-B，這導(dǎo)致強(qiáng)烈的血管生成和腫瘤細(xì)胞更好的血液供應(yīng)，使其能夠生長和增殖。靶向VEGF及其受體可以通過抑制腫瘤血管生成，減少對腫瘤的氧氣和營養(yǎng)供應(yīng)來減緩腫瘤進(jìn)展。

貝伐單抗是一種靶向VEGF-a的人源化單克隆抗體，抑制血管生成和腫瘤生長。它與厄洛替尼或ICI（如atezolizumab）等藥物聯(lián)合用于治療NSCLC。Ramucirumab是另一種具有抗血管生成特性的單克隆抗體，它與VEGFR2的細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域結(jié)合，阻止VEGF與其受體結(jié)合并阻斷新血管的形成。最近于2020年5月，Ramucirumab被批準(zhǔn)與厄洛替尼聯(lián)合用于EGFR外顯子19缺失或外顯子21（L858R）突變的轉(zhuǎn)移性NSCLC的一線治療。

靶向治療

NSCLC的靶向治療側(cè)重于識別EGFR和MAPK/ERK途徑的突變，以及ALK和ROS1基因融合。這些突變會過度刺激細(xì)胞增殖、分化和生長，最終導(dǎo)致癌變。多項(xiàng)研究表明，這些突變可以單獨(dú)存在，也可以同時(shí)存在。

EGFR酪氨酸激酶抑制劑（TKI）osimertinib（Tagrisso）是治療EGFR突變NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)藥物，alectinib（Alecensa）是治療ALK易位陽性NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)藥物。其他幾種EGFR和ALK TKI也可用一線或后線治療。EGFR/cMET雙特異性抗體amivantamab（Rybrevant）和EGFR TKI mobocertinib（Exkivity）是EGFR外顯子20插入突變患者的選擇，這些患者對經(jīng)典EGFR抑制劑反應(yīng)不佳。

ROS1抑制劑包括crizotinib（Xalkori）和entrectinib（Rozlytrek）被批準(zhǔn)用于ROS1突變的NSCLC。BRAF抑制劑dabrafenib（Tafinar）和MEK抑制劑trametinib（Mekinst）的組合被批準(zhǔn)用于BRAF-V600E突變的 NSCLC。Capmatinib（Tabrecta）和tepotinib（Tepmetko）可用于MET外顯子14跳躍突變患者，而selpercatinib（Retevmo）和pralsetinib（Gavreto）可用于RET融合的NSCLC。

Sotolasib（Lumakras）是首個(gè)獲得FDA加速批準(zhǔn)的KRAS抑制劑，用于經(jīng)先前治療的轉(zhuǎn)移性KRAS-G12C NSCLC。根據(jù)第二階段的KRYSTAL-1試驗(yàn)，于2022年12月FDA加速批準(zhǔn)了adagrasib（Krazati），adagrasib與多西他賽的III期試驗(yàn)正在進(jìn)行中。2022年8月，基于二期DESTINY-Lung02試驗(yàn)，抗體偶聯(lián)藥物trastuzumab deruxtecan（Enhertu）成為首個(gè)獲得FDA加速批準(zhǔn)的HER2靶向治療用于HER2突變轉(zhuǎn)移性NSCLC。使用生物標(biāo)志物靶向療法治療的驅(qū)動基因突變患者可以在后線進(jìn)行免疫治療。

新興療法

根據(jù)Clarivate的數(shù)據(jù)，截至2023年1月12日，NSCLC擁有腫瘤學(xué)領(lǐng)域最具活力的管線之一，有330多種藥物正在積極的臨床開發(fā)中。后期管線跨越了廣泛的作用機(jī)制和藥物類別。

ICI在NSCLC管線中占有重要地位。許多新型PD-1/PD-L1抑制劑正處于III期開發(fā)階段，例如retifanlimab。TIGIT是一種新的免疫檢查點(diǎn)靶點(diǎn)，在三期中有幾個(gè)候選。盡管在兩個(gè)三期試驗(yàn)（SKYSCRAPER-01和SKYS CRAPER-02）中，以 tiragolumab為基礎(chǔ)的聯(lián)合療法遭遇挫折，但tiragolumab聯(lián)合atezolizumab對比durvalumab的III期試驗(yàn)（SKYSCRAPER）仍在進(jìn)行中。其他新型檢查點(diǎn)靶標(biāo)包括CD73和NKG2A，III期 PACIFIC-9 試驗(yàn)正在測試oleclumab（抗CD73）或monalizumab（抗NKG2A）聯(lián)合durvalumab在不可切除的III期NSCLC患者中的效果。

此外，在之前未經(jīng)治療的具有某些EGFR突變的轉(zhuǎn)移性NSCLC的MARIPOSA III期試驗(yàn)中，正在評估EGFR TKI lazertinib聯(lián)合amivantamab 與osimertinib的對比。第三階段MARIPOSA-2試驗(yàn)正在測試amivantamab聯(lián)合化療加或不加lazertinib用于先前經(jīng)osimertinib治療的患者。HER3靶向ADC patritumab deruxtecan用于某些EGFR突變型的III期NSCLC患者，正在進(jìn)行II期臨床試驗(yàn)（HERTHENA-Lung01）。

多靶向血管生成抑制劑lenvatinib正在轉(zhuǎn)移性NSCLC中進(jìn)行評估。III期LEAP-008試驗(yàn)比較了既往免疫治療和化療后，lenvatinib單藥或聯(lián)合pembrolizumab與多西他賽的療效。第三階段LEAP-006試驗(yàn)正在評估將lenvatinib添加到pembrolizumab和化療中作為一線治療對無進(jìn)展生存期和總生存期的益處。但在LEAP-007的III期試驗(yàn)中，PD-L1陽性的既往未治療患者中，lenvatinib加pembrolizumab未能提高總生存率，這給LEAP-006蒙上了一層陰影。

MET是EGFR TKI獲得性耐藥的生物標(biāo)志物。三期SAFFRON試驗(yàn)正在先前經(jīng)osimertinib治療的EGFR突變和MET過表達(dá)的轉(zhuǎn)移性NSCLC患者中，評估MET抑制劑savolitinib聯(lián)合osimertinib治療中的效果。Telisotuzumab vedotin是一種抗MET ADC，目前正處于III期臨床開發(fā)階段，用于先前治療過的MET過表達(dá)的轉(zhuǎn)移性NSCLC患者。

兩種TROP2靶向ADC，sacituzumab govitecan和datopotamab deruxtecan，正在先前經(jīng)免疫治療和化療后的轉(zhuǎn)移性NSCLC患者中進(jìn)行III期臨床試驗(yàn)。datopotamab deruxtecan還在其他III期試驗(yàn)中，與一線pembrolizumab聯(lián)合或不聯(lián)合化療進(jìn)行測試。

NSCLC治療藥物的市場情況

根據(jù)Clarivate 的數(shù)據(jù)，非小細(xì)胞肺癌藥物在主要市場的銷售額總計(jì)241億美元，主要由ICI主導(dǎo)（145億美元；60%的份額），pembrolizumab是最暢銷的藥物（99億美元）。

EGFR靶向療法和ALK/ROS1抑制劑分別達(dá)到39億美元和16億美元，這主要得益于osimertinib（33億美元，銷售額第二高的藥物）和alectinib（9.1億美元）的強(qiáng)勁銷售。細(xì)胞毒性藥物的銷售額達(dá)到24億美元，超過血管生成抑制劑（11億美元）。2021年，BRAF、MEK、MET、RET和KRAS抑制劑的總銷售額為6.5億美元。

預(yù)計(jì)到2031年，NSCLC藥物市場將增加一倍，達(dá)到480億美元。預(yù)計(jì)ICI將獲得超過一半的銷售額（260億美元），Pembrolizumab將保持其最高地位（164億美元）。此外，預(yù)計(jì)到2031年，EGFR靶向療法的銷售額將達(dá)到115億美元；osimertinib的持續(xù)品牌擴(kuò)張將是主要的銷售驅(qū)動因素（102億美元）。ALK和ROS1抑制劑預(yù)計(jì)將獲得39億美元的收入，其中alectinib的收入為18億美元。BRAF、MEK、MET、RET、KRAS和HER2抑制劑的增長將相對緩慢（加起來29億美元），因?yàn)檫@些驅(qū)動基因突變非常罕見，在某些情況下，還存在同類競爭。血管生成抑制劑預(yù)計(jì)將收入12億美元，其中l(wèi)envatinib收入5.6億美元�？笻ER3和抗TROP2ADC的銷量可能會很低。

小結(jié)

常規(guī)療法，包括手術(shù)、放療和化療，仍然是NSCLC的主要治療方法。然而，盡管這些治療有了顯著的發(fā)展和改善，OS和PFS仍然不令人滿意，尤其是對于癌癥的晚期。因此，開發(fā)新的更先進(jìn)的療法至關(guān)重要。近年來，免疫療法越來越受歡迎，已成為非小細(xì)胞肺癌最有前途的治療方法之一。它增加了PFS和OS，同時(shí)對大多數(shù)患者來說仍然相對安全。

傳統(tǒng)的治療方法是基于切除腫瘤或使用細(xì)胞毒性藥物。相比之下，現(xiàn)代方法針對腫瘤發(fā)生的原因，從而降低對周圍非癌組織的影響。目前的技術(shù)及其不斷改進(jìn)為LC護(hù)理提供了多樣化的方法。將成熟和創(chuàng)新的治療形式相結(jié)合，使腫瘤學(xué)家能夠基于突變或遺傳景觀，開展個(gè)性化治療，并增加患者的生存機(jī)會。

參考文獻(xiàn)：

1. Thenon-small-cell lung cancer drug market. Nat Rev Drug Discov. 2023 Jan 23.   

2. Moderntherapies of nonsmall cell lung cancer. J Appl Genet.2023 Sep 12.

       原文標(biāo)題 : 非小細(xì)胞肺癌的現(xiàn)代治療