NucleoPro|小核酸與抗體的雙人華爾茲
RNA 速遞
近日,Avidity Biosciences宣布其用于治療1型強(qiáng)直性肌營(yíng)養(yǎng)不良(DM1)患者的在研抗體偶聯(lián)寡核苷酸(Antibody Oligonucleotide Conjugates,AOC)藥物AOC 1001在Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)MARINA和開(kāi)放標(biāo)簽擴(kuò)展試驗(yàn)MARINA-OLE中的積極結(jié)果。結(jié)果顯示,DM1患者的多個(gè)功能終點(diǎn)得到改善,AOC 1001的長(zhǎng)期安全性和耐受性良好。
其中,AOC 1001是一種抗體偶聯(lián)寡核苷酸藥物,通過(guò)Avidity的AOC平臺(tái)所生產(chǎn),由其專有的靶向1型轉(zhuǎn)鐵蛋白受體(TfR1)單克隆抗體與靶向DMPK mRNA的siRNA通過(guò)不可裂解的接頭(linker)偶聯(lián)所構(gòu)成。
圖1. AOC 1001結(jié)構(gòu)
臨床前試驗(yàn)顯示,AOC 1001能夠成功遞送siRNA至肌肉組織,在骨骼肌、心肌與平滑肌等組織中引起持續(xù)性、劑量相關(guān)的DMPK的mRNA水平下降。FDA與EMA皆授予AOC 1001孤兒藥資格,F(xiàn)DA還授予此療法快速通道資格。此前公布的結(jié)果顯示,AOC 1001可有效遞送至所有患者的骨骼肌,并造成平均45%的致病DMPK mRNA水平下降。
此次公布的MARINA數(shù)據(jù)顯示,該療法在其他功能性指標(biāo)(包括手部握力、肌力和患者報(bào)告結(jié)果)上均有改善,進(jìn)一步鞏固了之前報(bào)告的肌張力、肌力和活動(dòng)能力改善的積極數(shù)據(jù)。
圖2. MARINA療效數(shù)據(jù)
安全性方面,最常見(jiàn)的AE均為輕度或中度,包括手術(shù)疼痛 (36%)、貧血(32%)、慢性阻塞性肺病 (23%)、頭痛 (23%)、惡心 (23%);1名患者因SAE停藥(8%)。
圖3. MARINA安全性數(shù)據(jù)
2022-9,F(xiàn)DA 對(duì)新參與者的注冊(cè)進(jìn)?了部分臨床暫停,原因是4 mg/kg 隊(duì)列中出現(xiàn)了一名參與者報(bào)告的嚴(yán)重?良事件,包括丘腦外側(cè)膝狀核區(qū)域的雙側(cè)缺血以及隨后的出血性轉(zhuǎn)化,被定義為丘腦出血。 而后,Avidity 進(jìn)?的全面調(diào)查發(fā)現(xiàn),該SAE與 AOC 1001、AOC 平臺(tái)、轉(zhuǎn)鐵蛋白受體遞送機(jī)制或 DMPK 減少的任何成分均無(wú)合?的生物學(xué)聯(lián)系。因此,2023 -5,F(xiàn)DA同意部分保留放寬,允許以 2 mg/kg 劑量招募新參與者,并且12 名參與者的劑量從 2 mg/kg增加到 4 mg/kg。當(dāng)前,Avidity正與FDA就解決部分臨床擱置問(wèn)題進(jìn)行討論,同時(shí)正在確定AOC 1001關(guān)鍵劑量和Ⅲ期設(shè)計(jì)。
有效解決小核酸遞送問(wèn)題—AOC藥物
1.小核酸的遞送問(wèn)題
小核酸藥物正在成為繼小分子和抗體藥物后的第三代創(chuàng)新制藥技術(shù),迎來(lái)了快速發(fā)展的階段。目前,全球已有15款小核酸藥物上市,除Fomivirsen、Mipomersen和Macugen由于病例數(shù)減少和安全性問(wèn)題退市外,其他12款在售產(chǎn)品均在2016年后集中上市。2022年全球小核酸藥物實(shí)現(xiàn)銷(xiāo)售約$3.78Bn,過(guò)去五年CAGR約30%,過(guò)去三年CAGR 9.26%。
EnteraEntera是一家臨床階段的生物醫(yī)藥公司,專注于開(kāi)發(fā)和推廣大分子藥物的口服遞送技術(shù)。
Entera的專有平臺(tái)技術(shù)旨在協(xié)同保護(hù)和運(yùn)輸大分子,由兩個(gè)部分組成:保護(hù)多肽藥物大分子免受胃腸道消化的成分(比如蛋白酶抑制劑)和增強(qiáng)大分子生物 制劑吸收的吸收增強(qiáng)劑或載體分子。該協(xié)同系統(tǒng)旨在增加大分子生物制劑的口服生物利用度,并降低口服藥物吸收的多變性。
圖4. 小核酸藥物銷(xiāo)售額數(shù)據(jù)
小核酸藥物是生物醫(yī)藥發(fā)展的前沿領(lǐng)域,而遞送問(wèn)題是限制小核酸藥物開(kāi)發(fā)(特別是siRNA藥物)的關(guān)鍵問(wèn)題,很長(zhǎng)一段時(shí)間限制了小核酸藥物的發(fā)展,直到LNP和GalNAc遞送系統(tǒng)的成功研發(fā)才推動(dòng)了小核酸藥物的成功上市。
第一代LNP遞送技術(shù)是將小核酸藥物包裹在脂質(zhì)納米顆粒(LNP)中,使被包裹的小核酸藥物免于降解和清除,并促進(jìn)其跨細(xì)胞膜運(yùn)輸?shù)侥繕?biāo)靶位。LNP攜帶小核酸藥物通過(guò)載脂蛋白E(ApoE)介導(dǎo)的內(nèi)吞作用富集在肝細(xì)胞中,適用于治療肝臟相關(guān)的疾病。
圖5. LNP遞送技術(shù)
第二代GalNAc遞送技術(shù)即N-乙酰半乳糖胺,通過(guò)敏感的化學(xué)linker與小核酸藥物相連,酸敏感的linker設(shè)計(jì)可使核酸偶聯(lián)物在通過(guò)內(nèi)吞作用進(jìn)入細(xì)胞之后與偶聯(lián)物脫離。GalNAc可與肝細(xì)胞表面的糖蛋白受體ASGPR特異性結(jié)合,形成的復(fù)合物通過(guò)胞吞作用進(jìn)入肝細(xì)胞。此外,ASGPR能以較高的循環(huán)速率重復(fù)使用,并結(jié)合胞外其它GalNAc,最終減少給藥劑量。ASGPR僅在肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞高表達(dá),利用GalNAc遞送可精確靶向肝臟,治療肝部疾病。
圖6. GalNAc遞送技術(shù)
目前上市的5款siRNA藥物都由龍頭企業(yè)Alnylam開(kāi)發(fā),其中采用第一代LNP技術(shù)的有1款,其余為第二代GalNAc遞送技術(shù)。
表1.已上市siRNA藥物概況
目前小核酸藥物雖在靶向肝臟細(xì)胞/組織中已經(jīng)取得了重大進(jìn)展,但仍無(wú)法解決肝外靶向遞送的問(wèn)題,對(duì)于肌肉疾病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾。–NS)和癌癥等疾病缺乏很好的靶向性,此外,還存在劑量、濃度、時(shí)間依賴性及穩(wěn)定性等問(wèn)題。因此,亟需新的遞送方式或藥物結(jié)構(gòu)能夠既具有靶向遞送、又發(fā)揮小核酸藥物的治療優(yōu)勢(shì)。
2.AOC藥物的發(fā)展
針對(duì)小核酸藥物遞送存在的問(wèn)題,AOC藥物(Antibody Oligonucleotide Conjugates)的出現(xiàn)提供了新的解決方案?贵w藥物近年來(lái)呈現(xiàn)爆發(fā)式發(fā)展,在疾病市場(chǎng)中所占比重越來(lái)越高,各種單克隆抗體藥物常年占據(jù)銷(xiāo)售榜單前十的位置,如K藥、修美樂(lè)等。
抗體-寡核苷酸偶聯(lián)(AOC)藥物是一類(lèi)結(jié)合了單克隆抗體和寡核苷酸兩種重要生物分子的嵌合分子。其結(jié)構(gòu)與ADC藥物結(jié)構(gòu)相似,由發(fā)揮組織靶向作用的載體、連接子(linker),作為payload的小核酸三個(gè)部分組成。在該系統(tǒng)中,抗體通常被用作目標(biāo)識(shí)別單元,而寡核苷酸作為治療性寡核苷酸發(fā)揮各種功能作用。
圖8. AOC藥物結(jié)構(gòu)
AOC藥物與傳統(tǒng)遞送方式的小核酸藥物相比具有以下優(yōu)點(diǎn):第一,抗體具有對(duì)腫瘤細(xì)胞抗原高特異性親和力的特點(diǎn),是藥物靶向遞送的理想載體,可以將藥物靶向遞送至腫瘤病灶部位,解決了小核酸藥物肝外靶向遞送的問(wèn)題。第二,AOC的結(jié)構(gòu)具有更好的藥代動(dòng)力學(xué)特性和更具特異性的生物分布,增加生物利用度,與LNP相比減少了代謝物富集的毒作用。第三,提高穩(wěn)定性,增加理想半衰期,提高有效性。第四,與抗體藥物相比,AOC藥物具有較低的耐藥性和可調(diào)控性,能夠最大化發(fā)揮寡核苷酸的作用。
小核酸藥物通常比小分子藥物具有更多的偶聯(lián)方法,制備AOC藥物的四種常用方法包括直接偶聯(lián)、電荷相互作用、親和性連接和核酸雙鏈雜交結(jié)合。
(1)直接偶聯(lián)
類(lèi)似ADC的連接策略,將一個(gè)可連接的基團(tuán)添加到寡核苷酸上,并直接偶聯(lián)到抗體的賴氨酸、半胱氨酸或工程氨基酸上。連接子可以類(lèi)似于ADC藥物,使用可裂解,不可裂解,定點(diǎn)偶聯(lián)等方式。這種偶聯(lián)方式連接子更小,更穩(wěn)定。每個(gè)寡核苷酸結(jié)構(gòu)必須包含一個(gè)連接基團(tuán),并經(jīng)過(guò)化學(xué)修飾以連接該連接基團(tuán)。
缺點(diǎn)是連接子必須在DNA或RNA及其雙鏈退火過(guò)程中兼容和穩(wěn)定。不含溶酶體逃逸劑,因此可能會(huì)導(dǎo)致寡核苷酸從溶酶體中緩慢逃逸,從而影響AOC的活性。
圖9. 直接偶聯(lián)
(2)電荷相互作用
寡核苷酸主鏈帶負(fù)電荷,魚(yú)精蛋白帶正電荷。將抗體或抗體片段(Fab或scFv)與魚(yú)精蛋白構(gòu)建成融合蛋白,通過(guò)魚(yú)精蛋白的正電荷偶聯(lián)帶負(fù)電荷的寡核苷酸,形成抗體偶聯(lián)寡核苷酸(AOC)。
這種偶聯(lián)方式優(yōu)點(diǎn)是簡(jiǎn)單靈活。寡核苷酸進(jìn)入細(xì)胞,多陽(yáng)離子復(fù)合物可充當(dāng)溶酶體逃逸劑。在溶酶體中,多陽(yáng)離子復(fù)合物充當(dāng)質(zhì)子海綿,氯離子在內(nèi)部擴(kuò)散以補(bǔ)償電荷不平衡,導(dǎo)致滲透膨脹,形成泄漏膜。這種溶酶體逃逸很重要,因?yàn)楣押塑账釠](méi)有強(qiáng)的膜通透性。缺點(diǎn)是離子相互作用是可逆的、不穩(wěn)定的,難以確定OAR(oligonucleotide to antibody ratios)。
圖10. 電荷相互作用偶聯(lián)
(3)親和性連接
通過(guò)Avidin/Streptavidin−Biotin偶聯(lián):將硫醇修飾的DNA化學(xué)連接到馬來(lái)酰亞胺激活的鏈霉親和素上,生成鏈霉親和素-DNA,進(jìn)一步與各種生物素化蛋白非共價(jià)連接。主要應(yīng)用于免疫檢測(cè)方法開(kāi)發(fā)。進(jìn)一步發(fā)展,直接利用鏈霉親和素的四個(gè)生物素結(jié)合位點(diǎn),將生物素化的抗體和生物素化的寡核苷酸直接相連。
圖11. 親和性連接
(4)核酸雙鏈雜交結(jié)合
一條單鏈寡核苷酸首先偶聯(lián)到抗體上,另一條互補(bǔ)鏈通過(guò)雜交方式偶聯(lián),形成一個(gè)雙鏈AOC。雙鏈雜交方法, 長(zhǎng)度很重要。太短,形成的雜交鏈不穩(wěn)定,太長(zhǎng)則容易形成2級(jí)結(jié)構(gòu)。這種雜交技術(shù)在診斷方面非常有應(yīng)用前景,但用于治療藥物,工藝挑戰(zhàn)大。
圖12. 核酸雙鏈雜交結(jié)合
總的來(lái)說(shuō),AOC藥物的意義在于利用抗體藥物的特異性作用,解決小核酸藥物無(wú)法肝外靶向遞送的問(wèn)題,使其能進(jìn)入細(xì)胞內(nèi),靶向mRNA;同時(shí)利用抗體藥物的穩(wěn)定性結(jié)構(gòu),提高小核酸的穩(wěn)定性和半衰期,屬于強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合的搭配;最終促進(jìn)小核酸藥物安全、有效、選擇性地治療疾病。
表2. AOC藥物特性
但AOC藥物的開(kāi)發(fā)也面臨著難題,在分子設(shè)計(jì)上,AOC具有分子量大、親水、帶有負(fù)電荷等特性,會(huì)影響血漿半衰期、抗體與抗原的結(jié)合,不利于分子的成藥以及穩(wěn)定性;在工藝合成上,國(guó)內(nèi)CRO公司沒(méi)有做過(guò)類(lèi)似的項(xiàng)目,很難進(jìn)行工藝的摸索,大部分原材料也依賴國(guó)外進(jìn)口,加大了藥物的工藝開(kāi)發(fā)難度。
AOC藥物全球研發(fā)格局
目前全球在研的AOC主要來(lái)自四家國(guó)外企業(yè)和一家中國(guó)企業(yè),分別是Avidity Biosciences、Dyne Therapeutics、Tallac Therapeutics和迦進(jìn)生物,管線藥物主要用于肌肉疾病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)疾病和癌癥等疾病治療。
AOC藥物研發(fā)的關(guān)鍵在于平臺(tái)的搭建,核心能力在于對(duì)抗體與siRNA的篩選和改造,以滿足靶向性的要求。
Avidity Bio是AOC藥物領(lǐng)域的先驅(qū),其AOC平臺(tái)的具有很強(qiáng)的靈活性,可遞送siRNA和和磷酸二胺嗎啉寡聚物(PMO)。Dyne Therapeutics專有的FORCE平臺(tái)以TFR-1受體為靶點(diǎn)(TFR-1 受體在肌肉細(xì)胞表面高度表達(dá)),通過(guò)將抗體與治療嚴(yán)重肌肉疾病的寡核苷酸連接來(lái)設(shè)計(jì)治療分子,其與Avidity專注的疾病領(lǐng)域相同,靶點(diǎn)也幾乎相同(DMPK、外顯子、DUX4),但藥物設(shè)計(jì)不同。Tallac Therapeutics搭建了新型Toll樣受體激動(dòng)劑抗體偶聯(lián)物(TRAAC)平臺(tái),該平臺(tái)可提供有效的Toll樣受體(TLR9)激動(dòng)劑(T-CpG),通過(guò)選擇T-CpG偶聯(lián)合適的細(xì)胞靶點(diǎn)和抗體,激活局部腫瘤微環(huán)境中或全身的特異性免疫細(xì)胞群。迦進(jìn)生物搭建了獨(dú)有的設(shè)計(jì)篩選與脫靶評(píng)估平臺(tái),與對(duì)標(biāo)企業(yè)Avidity的隨機(jī)偶聯(lián)不同,其采用的定點(diǎn)偶聯(lián)將幫助獲得純度更高、收率更高、親和力更強(qiáng)、起效更快和藥效更好的AOC分子。
管線開(kāi)發(fā)方面,以上5家企業(yè)共計(jì)12個(gè)藥物管線,其中臨床前管線6個(gè),占比50%;3個(gè)Ⅰ期管線,占比25%;3個(gè)Ⅱ期管線(含Ⅰ/Ⅱ期),占比25%。適應(yīng)癥方面,自研AOC管線集中在I型強(qiáng)直性肌營(yíng)養(yǎng)不良DM1、杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良DMD、面肩肱型肌營(yíng)養(yǎng)不良FSHD三個(gè)遺傳病適應(yīng)癥,共計(jì)8款藥物,合計(jì)占比67%;此外,心臟疾病和實(shí)體瘤也是AOC研發(fā)的方向。
圖14. AOC管線布局
Avidity所開(kāi)發(fā)的AOC 1001是目前進(jìn)展最快的AOC藥物,用于治療強(qiáng)直性肌營(yíng)養(yǎng)不良型1型(DM1),是首個(gè)進(jìn)入臨床的抗體-siRNA藥物,由3部分組成:靶向轉(zhuǎn)鐵蛋白受體1(TfR1)的全長(zhǎng)單抗、linker、靶向DMPK mRNA的siRNA。2022-12,Avidity公開(kāi)了該首發(fā)管線Ⅰ/Ⅱ期臨床的最新數(shù)據(jù)。AOC 1001首次實(shí)現(xiàn)了將RNA遞送到肌肉組織,100%的患者的致病基因DMPK都有所下降,下降的平均幅度為45%。此次Avidity再次公開(kāi)的MARINA再次驗(yàn)證了AOC 1001的有效性和安全性。
表3. AOC管線概況
總的來(lái)說(shuō),AOC的研發(fā)由于需要同時(shí)搭建抗體和寡核苷酸篩選平臺(tái),技術(shù)壁壘較高,目前仍處于起步狀態(tài),在研管線較少,但有部分企業(yè)管線已針對(duì)遺傳病適應(yīng)癥開(kāi)發(fā)出臨床應(yīng)用的藥物,驗(yàn)證了AOC藥物在臨床中的有效性。
結(jié)語(yǔ)
AOC將小核酸藥物以抗體偶聯(lián)的方式將其遞送至特定細(xì)胞或組織,在肌肉骨骼遺傳疾病、心臟疾病、腫瘤等適應(yīng)癥中具有巨大的治療潛力。
小核酸藥物經(jīng)過(guò)幾十年的發(fā)展,通過(guò)修飾增加了其在體內(nèi)的穩(wěn)定性,在肝內(nèi)遞送技術(shù)如LNP、GalNAc等得到了很好的發(fā)展,而且出現(xiàn)了一個(gè)近百億美元的交易。反觀針對(duì)肝外的研究,還是一片尚待挖掘的藍(lán)海,因此,誰(shuí)能突破肝外遞送,誰(shuí)就有機(jī)會(huì)找到下一個(gè)百億美元藥物。彼時(shí),國(guó)外市場(chǎng)對(duì)肝外遞送的研究?jī)H處于起步階段,而國(guó)內(nèi)更是一片空白,這是中國(guó)創(chuàng)新藥實(shí)現(xiàn)“彎道超車(chē)”的絕佳機(jī)會(huì)。
| 引用資料
[1] 獵藥人俱樂(lè)部:掘金“偶聯(lián)藍(lán)海”--抗體寡核苷酸偶聯(lián)物(AOC)有望在MSD治療大展拳腳
[2] 各企業(yè)官網(wǎng)
- END -
原文標(biāo)題 : NucleoPro|小核酸與抗體的雙人華爾茲
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