前言

卵巢上皮癌（EOC）約占卵巢癌癥發(fā)病率的95%，是全球癌癥婦科死亡率的主要原因。目前對新診斷患者的標準治療是卵巢腫瘤細胞減滅術(shù)加新輔助或術(shù)后鉑類化療。大多數(shù)患者最初對化療有反應(yīng)，但不幸的是，高達80%的患者最終會復(fù)發(fā)，導(dǎo)致患者死亡。血管生成抑制劑（如貝伐單抗）和聚ADP核糖聚合酶抑制劑（如olaparib）為一部分患者提供了一些臨床益處，但只能延緩鉑耐藥性EOC的復(fù)發(fā)。而免疫檢查點抑制劑（如抗PD1/L1單克隆抗體）的大規(guī)模臨床試驗也未能在EOC中提供臨床益處。在過去幾十年中，卵巢上皮癌的5年相對生存率僅得到有限的提高，從1995年的43%提高到2018年的50%。因此，鉑耐藥EOC患者的治療選擇非常有限，是一個主要的未滿足的臨床需求。

葉酸受體α（FRα）由FOLR1基因編碼，由于其在EOC細胞中普遍高表達，是一個有吸引力的治療靶點。目前，第一種FRα靶向抗體偶聯(lián)藥物（ADC）- mirvetuximabsoravtansine（Elahere）最近已被美國FDA批準用于治療鉑耐藥卵巢上皮癌。Elahere的批準重新激發(fā)了人們開發(fā)其他FRα靶向藥物治療EOC以及其他適應(yīng)癥的熱情。

葉酸轉(zhuǎn)運蛋白

人體不能合成葉酸，這是真核細胞增殖和分化所必需的維生素，必須從飲食來源獲得葉酸。細胞外葉酸的攝取主要通過三種類型的葉酸轉(zhuǎn)運蛋白實現(xiàn)，包括還原葉酸載體（RFC）、質(zhì)子偶聯(lián)葉酸轉(zhuǎn)運蛋白（PCFT）和葉酸受體（FR）。普遍表達的RFC是葉酸轉(zhuǎn)運進入系統(tǒng)組織的主要途徑，而PCFT是一種質(zhì)子偶聯(lián)轉(zhuǎn)運體，負責(zé)小腸中膳食葉酸的吸收。RFC和PCFT都是低親和力、高通量的轉(zhuǎn)運蛋白。相反，F(xiàn)R是高親和力、低通量的轉(zhuǎn)運蛋白，通過在選定組織中的內(nèi)吞作用轉(zhuǎn)移葉酸。

FR家族共有四個成員，包括FRα、FRβ、FRγ和FRδ，分別由FOLR1、FOLR2、FORR3和FOLR4編碼。FRα、FRβ和FRδ都是糖磷脂酰肌醇（GPI）錨定的細胞膜蛋白，而FRγ是一種缺乏GPI錨定區(qū)的分泌蛋白。FRα是研究最多的家族成員，主要在幾種組織的上皮細胞質(zhì)膜上表達，包括近端腎小管細胞的頂端刷狀邊界膜、視網(wǎng)膜色素上皮、脈絡(luò)叢、肺、卵巢、輸卵管、子宮、宮頸、附睪、下頜下唾液腺、支氣管腺和胎盤滋養(yǎng)層的1型和2型肺細胞。FRβ主要在胎盤和髓系細胞中表達，包括活化的巨噬細胞、腫瘤浸潤性巨噬細胞以及急性和慢性粒細胞白血病細胞。FRγ在中性粒細胞和單核細胞中表達。FRδ在調(diào)節(jié)性T細胞和哺乳動物卵子中高表達。

FRα的生理和病理作用

葉酸（FA）是胚胎發(fā)育所必需的營養(yǎng)物質(zhì)。葉酸缺乏可導(dǎo)致胚胎死亡，包括神經(jīng)管缺陷和口腔面部異常。孕婦在懷孕前和懷孕期間每天補充葉酸，可顯著降低胚胎死亡率。FRα也是維持幾個器官功能所必需的。腎臟中葉酸重吸收的主要轉(zhuǎn)運蛋白是FRα，在自發(fā)性高血壓大鼠（SHR）中，F(xiàn)olr1啟動子缺失導(dǎo)致腎小管中葉酸重吸收受損，并增加患糖尿病和心血管疾病的風(fēng)險。在大腦中，F(xiàn)Rα在脈絡(luò)叢中選擇性表達，并促進5-mTHF通過脈絡(luò)叢的囊泡轉(zhuǎn)運。FOLR1基因的突變會導(dǎo)致大腦葉酸轉(zhuǎn)運不足，從而導(dǎo)致兒童期神經(jīng)退行性疾病。

有人提出，在癌癥中，F(xiàn)Rα可能作為轉(zhuǎn)運蛋白通過增加一碳代謝的葉酸鹽來促進腫瘤發(fā)生。然而，即使FRα過表達，將葉酸轉(zhuǎn)運到細胞中的主要途徑也是RFC。因此，增加葉酸水平不太可能是FRα促進腫瘤發(fā)生的主要機制。

此外，一旦通過內(nèi)吞作用進入細胞，F(xiàn)Rα和相關(guān)的FA可以激活幾種細胞途徑。FRα可以易位到細胞核中，并作為轉(zhuǎn)錄因子促進幾個基因的表達，包括Oct4、Sox2、Klf4、Hes1和Fgfr4。FA與FRα一起可以與gp130相互作用，啟動JAK-STAT3通路，這些基因經(jīng)常與不良的患者結(jié)局有關(guān)。FRα-FA復(fù)合物還與黃體酮受體物理相互作用，促進ERK1/2磷酸化。FRα還可以通過下調(diào)細胞間粘附分子E-鈣粘蛋白來促進癌細胞轉(zhuǎn)移。

針對FRα的治療策略

FRα在惡性腫瘤中的高表達使其成為抗腫瘤藥物開發(fā)的潛在靶點。已經(jīng)探索了各種策略，包括單克隆抗體、ADC、FRα-特異性CAR-T、疫苗、小分子和葉酸偶聯(lián)藥物。一些涉及FRα靶向藥物的臨床試驗?zāi)壳罢�在進行中。

單克隆抗體

已經(jīng)開發(fā)了幾種FRα靶向單克隆抗體，包括farletuzumab、MOv18（IgG1）、MOv18（IgE）和MOv19（IgG2A）。Farletuzumab（MORab003），是第一種抗FRα單克隆抗體，通過誘導(dǎo)抗體依賴性細胞毒性作用（ADCC）、補體依賴性細胞毒性作用（CDC）和持續(xù)的腫瘤細胞自噬，顯示出潛在的抗腫瘤活性。在一項I期研究中，farletuzumab對EOC患者表現(xiàn)出良好的耐受性。在II期研究中，farletuzumab與卡鉑和紫杉烷聯(lián)合提高了對鉑敏感的卵巢癌癥患者的反應(yīng)率和反應(yīng)持續(xù)時間。遺憾的是，在卵巢癌患者的III期臨床試驗中未達到PFS的臨床終點。然而，farletuzumab被采用作為ADC藥物MORAb-202中的抗FRα成分。

MOv18（IgG1）沒有進一步開發(fā)。MOv19（IgG2A）的兩種衍生物已進入臨床試驗。其中一種是M9346A，它是Elahere的抗FRα抗體部分。

抗FRα ADC

ImmunoGen開發(fā)的Mirvetuximabsoravtansine是第一個靶向FRα表達腫瘤細胞的ADC。它由人源化抗FRα單克隆抗體（M9346A）、可裂解的連接子和細胞毒性分子DM4組成。DM4通過抑制微管動力學(xué)發(fā)揮強大的抗有絲分裂的作用。2022年，Elahere獲得FDA的加速批準，用于治療FRα陽性、鉑耐藥的復(fù)發(fā)性卵巢癌（PROC）、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌的成年患者。

Elahere對上皮性卵巢癌的療效已在幾項臨床試驗中作為單藥或與其他抗腫瘤藥物聯(lián)合治療進行了研究。首次人體的I期研究（NCT01609556）提供了安全性和有效性的初步數(shù)據(jù)。共有44名患者入選，其中兩名EOC患者的臨床獲益最大。客觀有效率（ORR）為22%，在FRα水平最高的患者亞群中觀察到更優(yōu)越的療效，ORR為31%，PFS為5.4個月。

在這一結(jié)果的基礎(chǔ)上，一項隨機、多中心III期研究FORWARD I（NCT02631876）納入了鉑FRα陽性PROC，原發(fā)性腹膜或輸卵管癌的耐藥性患者，共有113名患者被隨機分配接受Elahere或化療。Elahere組的療效（ORR，47%；PFS 6.7個月）優(yōu)于常規(guī)單劑化療的療效。

隨后的臨床試驗探索了組合方法。在FORWARD II試驗中，F(xiàn)Rα陽性PROC患者接受Elahere和貝伐單抗治療。ORR為39%，包括5個完全應(yīng)答（CR）和21個部分應(yīng)答（PR）。中位PFS為6.9個月。因此，Elahere聯(lián)合貝伐單抗是有效的，對PROC患者具有持久的反應(yīng)和可控的安全性。

此外，Elahere最常見的治療相關(guān)不良反應(yīng)是腹瀉、視力模糊、惡心和疲勞。這些不良事件大多是輕微的（1級或2級），通過支持性護理很容易控制�；颊咧薪�(jīng)常發(fā)生可逆性眼部不良事件（AE），主要是角膜病變和視力模糊。這種眼部毒性可能是由DM4引起的，眼部毒性的根本原因尚不清楚。

MORAb-22，是一種將人源化抗FRα抗體與微管靶向藥物eribulin偶聯(lián)的ADC。其I期臨床試驗結(jié)果顯示，在22名FRα陽性晚期實體瘤患者中，MORAb-202治療ORR達45.45%，CR達4.5%，PR達40.9%。進一步探索的II期臨床試驗正在進行中。

FRα-特異性CAR-T

臨床前研究表明，F(xiàn)Rα特異性CAR-T細胞療法具有良好的抗腫瘤作用。然而，在卵巢癌癥患者中進行的的I期試驗顯示，腫瘤負擔沒有減輕，因為這些T細胞存活不佳。向CAR中添加共刺激信號，包括CD27、CD28、CD134（OX-40）和CD137（4-1BB）已被證明可促進T細胞存活。一種由4-1BB和TCR zeta信號結(jié)構(gòu)域融合的抗FRα CAR-T細胞（MOv19-BBZ），正在I期臨床試驗中對復(fù)發(fā)性高級別漿液性卵巢癌患者進行評估。

疫苗

肽疫苗是刺激抗腫瘤免疫的另一種策略。FRα衍生肽E39（氨基酸191-199）和E41（氨基酸245-253）顯示具有免疫原性。在一項針對51名患者的I/IIa期試驗中，E39加GM-CSF耐受性良好，可能有利于預(yù)防高危卵巢癌和子宮內(nèi)膜癌的復(fù)發(fā)。在另一項I期臨床試驗中，在乳腺癌和卵巢癌癥患者中檢測了五種FRα衍生肽的安全性和免疫原性。這些研究表明FRα衍生肽是安全的，但其臨床療效有待進一步研究。

其他治療形式

BGC 945（ONX-0801或CT900）是一種由FRα內(nèi)化的胸苷酸合成酶抑制劑。在最近的一項I期臨床試驗中，具有中高FRα表達的高級別漿液性癌癥患者中顯示具有臨床效益。最常見的治療相關(guān)不良事件包括疲勞、惡心、腹瀉、咳嗽、貧血和肺炎。

EC131是第一種葉酸藥物偶聯(lián)物，由一種通過分子內(nèi)二硫鍵與FA偶聯(lián)的強效微管抑制劑DM1組成，EC131尚未進行臨床測試。EC2629是DNA交聯(lián)劑吡咯并苯二氮雜平（PBD）的葉酸偶聯(lián)物。臨床前研究表明，EC2629對卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌和三陰性乳腺癌具有抗腫瘤活性。BMS753493是埃坡霉素類似物的葉酸偶聯(lián)物，其在包括卵巢癌在內(nèi)的實體瘤中觀察到的療效很小，進一步開發(fā)被停止。

EC145（長春花內(nèi)酯）是FA的水溶性衍生物與DAVLBH的偶聯(lián)藥物。在一項I期臨床試驗中，在一名患有轉(zhuǎn)移性癌癥的患者中觀察到部分反應(yīng)。在一項針對抗鉑卵巢癌患者的隨機II期試驗中，EC145加聚乙二醇化脂質(zhì)體阿霉素的療效優(yōu)于標準療法。然而不幸的是，在III期臨床試驗（NCT01170650）中，卵巢癌患者的PFS未達到。

小結(jié)

在過去的十年里，人們對EOC分子特征的理解取得了進展。然而，鉑耐藥性仍然是一個主要的臨床挑戰(zhàn)，并使EOC成為最致命的婦科惡性腫瘤。血管生成抑制劑和PARP抑制劑并沒有顯著提高大多數(shù)患者的總生存率，迫切需要創(chuàng)新和有效的治療策略。在這方面，F(xiàn)Rα已成為開發(fā)靶向療法的一種有吸引力且經(jīng)臨床驗證的候選藥物。FRα在癌細胞表面的相對高表達以及FRα將細胞毒性有效載荷輸送到癌細胞中的能力激發(fā)了各種治療方式的發(fā)展，包括抗體、ADC、CAR-T、疫苗、小分子和葉酸偶聯(lián)藥物。目前，Elahere，一種FRα靶向ADC，已被FDA批準用于治療患有PROC、輸卵管癌癥或原發(fā)性癌癥癌的成年患者。幾種有前景的FRα靶向治療也正在進行臨床評估。毫無疑問，Elahere的里程碑式批準將激發(fā)人們對開發(fā)新的FRα靶向診斷和治療方法來攻克卵巢上皮癌的熱情。

參考文獻

1.Therapeutic strategies targeting folatereceptor α for ovarian cancer. Front Immunol.2023; 14: 1254532.

       原文標題 : 靶向葉酸受體α治療卵巢癌的策略