前言

TYRO3、AXL（也稱為UFO）和MERTK組成了TAM受體酪氨酸激酶（RTK）家族。TAM受體信號異常與一系列疾病有關，包括癌癥、纖維化和病毒感染。實驗證據表明，TAM受體在促進凋亡細胞的吞噬作用、防止高反應性免疫反應以及調節(jié)血管完整性和血管通透性方面發(fā)揮著關鍵作用。此外，TAM受體也被稱為磷脂酰絲氨酸病毒進入增強受體（PVEER），因為它們能夠與病毒包膜上存在的磷脂酰絲氨酸（PtdSer）相互作用，促進病毒進入。

在癌癥中，TAM受體激活促進細胞增殖和轉移，參與上皮-間充質轉化（EMT），維持干細胞表型、免疫調節(jié)、血管生成以及對傳統(tǒng)和靶向治療的抵抗。與許多RTK不同，TAM受體很少發(fā)生突變，受體活性的失調主要是由于其微環(huán)境的基因擴增或激活，使其成為理想的治療靶點，而沒有產生突變驅動的耐藥性的風險。大多數TAM受體抑制劑，包括小分子和生物制劑，主要開發(fā)用于靶向或破壞AXL信號通路。臨床上，AXL抑制劑正在各種腫瘤適應癥進行多項臨床試驗，展現出極具潛力的應用前景。

TAM受體家族的結構和信號通路

與許多其他跨膜RTK類似，TAM受體具有一個細胞外結構域，該結構域由兩個免疫球蛋白結構域組成，這兩個結構域對配體結合至關重要，隨后是兩個重復的III型纖連蛋白。細胞內激酶結構域在三種受體之間高度保守，它們都具有該RTKs家族特有的KWIAIES序列。

TAM受體主要與兩種配體相互作用，即生長停滯特異性蛋白6（GAS6）和維生素K依賴性蛋白S1（PROS1）。AXL受體和GAS6之間1:1相互作用導致AXL和GAS6的同源二聚體形成，進而導致細胞內催化結構域的激活。TAM受體催化結構域的自身磷酸化促進與磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）的p85亞基、SRC家族成員和生長因子受體結合蛋白2（GRB2）的結合，導致MEK–ERK信號的激活。

TAM受體的生理功能

TAM受體在各種細胞過程中具有重要的生理作用，如胎兒發(fā)育和成人組織穩(wěn)態(tài)。它們作為免疫反應的負調節(jié)因子發(fā)揮作用，并促進凋亡細胞的吞噬清除。TAM受體信號傳導對于保存血管完整性同樣至關重要。此外，TAM受體的異常激活會導致免疫、血管系統(tǒng)和男性生殖系統(tǒng)的異常。

免疫反應功能

免疫系統(tǒng)中TAM受體的表達定位于活化的樹突狀細胞、巨噬細胞、髓系抑制細胞和自然殺傷細胞，所有這些都是先天免疫反應的重要調節(jié)因子。TAM受體及其配體在調節(jié)免疫反應的大小和強度以及維持先天和適應性免疫途徑的復雜穩(wěn)態(tài)方面發(fā)揮著重要作用。

此外，病毒可以通過與GAS6或PROS1的結合進入宿主細胞。在受體-配體結合和激活后，TAM受體通過與干擾素-α/β受體-STAT通路相互作用來抑制免疫反應。該途徑導致SOCS1和SOCS3介導的Toll樣受體（TLR）信號傳導的抑制和炎癥反應的抑制，幫助病毒逃避免疫監(jiān)測。

凋亡細胞的吞噬清除

TAM受體有助于吞噬作用和清除各種細胞類型中的細胞碎片，以維持組織穩(wěn)態(tài)，從而避免過度和致病性炎癥反應。例如，視網膜中光感受器外段的消除通常由表達MERTK的吞噬性視網膜色素上皮進行。缺乏MERTK的視網膜色素上皮細胞無法清除有毒碎片，由此產生的過度活躍的炎癥反應導致光感受器死亡、視網膜變性，最終導致失明。

維持血管功能

由于GAS6和PROS1對內皮細胞和血小板的生長和維持至關重要，TAM受體信號傳導與維持血管完整性和通透性有關。有報道指出，AXL通過與VEGFA的相互作用以及通過PI3K和AKT的信號傳導來促進血管生長。AXL的缺失會導致體外和體內血管形成受損，而抑制MERTK或TYRO3只會產生輕微效果。

癌癥中的TAM受體信號

已有充分的研究證明，癌癥生長和發(fā)展過程中TAM受體信號異常，這些異常激活的TAM受體可在缺氧和營養(yǎng)缺乏期間驅動轉移，促進治療耐藥性，并促進癌細胞存活。

AXL

多項研究表明，在不同組織學來源的癌癥中，AXL的表達失調，GAS6–AXL信號傳導與各種促腫瘤功能相關。例如，在缺氧條件下，癌細胞分泌缺氧誘導型轉錄因子1和2（HIF1和HIF2），以激活AXL并促進低氧適應。

AXL促進上皮-間質轉化，這是一種關鍵的癌癥轉移起始事件，可促進腫瘤細胞的遷移和侵襲能力。內源性AXL信號傳導正向調節(jié)EMT所需的轉錄因子，包括TWIST、ZEB1、ZEB2和SLUG，還促進N-鈣粘蛋白的表達和E-鈣粘蛋白下調以促進EMT。此外，AXL可以促進其他關鍵致癌途徑的激活，如MET、SRC和Ras刺激的致癌途徑，以促進EMT。

此外，AXL表達升高通常與血液學腫瘤和實體瘤的治療耐藥性有關。具體而言，AXL信號被認為通過激活AKT和ERK信號通路介導對EGFR抑制劑西妥昔單抗和放療的耐藥性，并通過調節(jié)c-ABL的活性來減少腫瘤細胞凋亡。此外，在對各種酪氨酸激酶抑制劑具有耐藥性的癌癥中經常觀察到AXL信號的上調。

MERTK

與在癌癥中普遍表達的AXL不同，MERTK表達升高與血液學癌癥特別相關。MERTK在血液學癌癥中的表達對于逃避先天免疫監(jiān)測很重要，從而促進惡性腫瘤的生長和增殖，如急性淋巴細胞白血病和急性髓細胞白血�。ˋML）。30%的兒童B細胞急性淋巴細胞白血病出現MERTK異常表達。

在膠質母細胞瘤中，抑制MERTK導致CD206+抗炎M2樣巨噬細胞減少。盡管單獨的這種作用不足以延長生存期，但在膠質母細胞瘤動物模型中，MERTK抑制與放療的結合導致腫瘤生長顯著減少，M2樣巨噬細胞向M1樣巨噬細胞極化轉變，并增強促炎免疫反應。

TYRO3

TYRO3在多種惡性腫瘤中表達升高，如鱗狀細胞癌、肺癌、前列腺癌、甲狀腺癌、神經鞘瘤和多發(fā)性骨髓瘤，但其功能作用和臨床相關性尚不清楚。TYRO3在調節(jié)骨穩(wěn)態(tài)方面顯示出其獨特的生物活性。TYRO3調節(jié)破骨細胞的分化和功能，破骨細胞在正常骨重塑中負責骨吸收。然而，異常的TYRO3信號傳導會使病理狀況惡化，包括骨質疏松癥和骨轉移的發(fā)展。這些發(fā)現表明，TYRO3可能是恢復骨動力學和防止癌癥骨轉移的一個有前途的治療靶點。

非癌癥疾病中的TAM受體

除了癌癥之外，異常的TAM受體信號傳導通常是纖維化、自身免疫性疾病和病毒感染等疾病的重要原因。

纖維化

組織纖維化的特征是慢性炎癥和組織損傷的導致的細胞外基質（ECM）和基質元素的廣泛積累。TAM受體家族在纖維化疾病的組織重塑過程中起著關鍵作用。在肝硬化中，AXL信號傳導被激活以誘導SLUG的轉錄，SLUG是EMT的關鍵調節(jié)因子。此外，AXL與TGF-β相互作用，以SMAD3依賴的方式促進α-平滑肌肌動蛋白（α-SMA）、膠原和基質金屬蛋白酶（MMPs）的沉積。

自身免疫性疾病

自身免疫性疾病的病理學多種多樣且極其復雜。然而，大多數臨床表現與異常免疫復合物和自身抗體的產生有關。自身免疫性疾病會促進慢性炎癥反應，導致正常組織的破壞。TAM受體在免疫調節(jié)中的一個重要作用是清除凋亡細胞，這主要由MERTK信號驅動。在許多自身免疫性疾病中發(fā)現MERTK信號傳導的喪失，包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡和多發(fā)性硬化癥。

髓磷脂是中樞神經系統(tǒng)的關鍵組成部分，其破壞是多發(fā)性硬化癥的標志。MERTK在調節(jié)小膠質細胞和巨噬細胞的髓鞘吞噬作用中發(fā)揮重要作用，小膠質細胞是參與多發(fā)性硬化癥病理的關鍵免疫細胞。小膠質細胞活化和隨后的髓鞘再形成需要MERTK�？紤]到這些發(fā)現，激活MERTK是多發(fā)性硬化癥的一種很有前途的治療途徑，有可能減輕髓鞘吞噬作用，增強碎片清除率，減少神經炎癥。

病毒進入

在整個進化過程中，病毒已經獲得了躲避先天免疫反應以成功進入宿主的能力。它們的逃避機制之一是病毒粒子能夠包裹在包括宿主細胞質膜的脂質雙層中，導致病毒吞噬和釋放。這些包膜病毒使用PVEER，包括AXL、MER和TYRO3，進入人類宿主細胞。暴露于PtdSer的包膜病毒可能會在Gla結構域上與GAS6或PROS1形成復合物，從而使它們能夠利用所有三種TAM受體進入細胞。

除此機制外，凋亡模擬是包膜病毒以“免疫沉默”方式進入宿主細胞的另一種策略。表達PtdSer的病毒與表達TAM受體的宿主細胞對接，促進內吞吞噬。對接后，病毒還可以通過促進TAM受體介導的TLR信號傳導抑制來抑制炎癥反應，使其能夠逃避免疫監(jiān)測。

嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒2型（SARS-CoV-2）通過與血管緊張素轉換酶2（ACE2）結合進入宿主細胞。有研究發(fā)現，當ACE2水平較低時，GAS6–AXL受體復合物的存在可以增強SARS-CoV-2的感染。因此，破壞GAS6–AXL–PtdSer復合物可能是減輕SARS-CoV-2感染嚴重程度的一種潛在治療方法。

TAM受體抑制劑藥物的開發(fā)

TAM受體抑制劑在癌癥和非癌癥疾病的臨床前和臨床研究中顯示出有希望的結果。強有力的證據表明，TAM受體抑制劑與標準護理治療相結合，可以促進抗腫瘤免疫反應，減少炎癥，改善對癌癥治療的反應。隨著對TAM受體信號傳導的日益了解和新藥物的開發(fā)，TAM受體抑制劑代表了一種治療廣泛疾病的有前景的方法。

小分子抑制劑

大多數TAM受體抑制劑是化小分子，旨在干擾位于細胞內激酶結構域上的ATP結合部分。針對TAM受體的多種小分子正在臨床前和臨床開發(fā)中。

Bemcentinib（BGB324）是一種處于臨床階段的AXL抑制劑，其與MERTK和TYRO3相比對AXL具有50倍至100倍的選擇性。在卵巢癌、膠質母細胞瘤、間皮瘤、胰腺癌、乳腺癌和肺癌的臨床前模型中驗證了Bemcentinib的療效。Bemcentinib目前是臨床開發(fā)中最領先的AXL抑制劑之一，在NSCLC、TNBC和黑色素瘤（NCT03184571、NCT02872259、NCT03184558）中有多個I/II期臨床研究。

RXDX-106是一種泛TAM抑制劑，具有緩慢的解離速率以提高其效力。RXDX-106對小鼠模型中顯示出增強的抗腫瘤作用。然而，2018年3月開始的RXDX-106的1期研究（NCT03454243）于2019年被申辦方終止。

MRX-2843是一種MERTK抑制劑，其也以高效力抑制FLT3。與前幾代化合物相比，MRX-2843顯示出改善的口服生物利用度、增強的溶解度、藥物代謝和藥代動力學特性。在動物模型中，它表現出強大的抗癌活性，并降低了T細胞上PD-1的表達，導致免疫介導的治療活性。目前其正在進行多項臨床試驗，以研究在復發(fā)/難治性轉移性實體瘤（NCT03510104）、多種亞型急性白血�。∟CT04872478、NCT04946890）以及與EGFR抑制劑奧西替尼聯(lián)合治療NSCLC（NCT04762199）中的療效。

Sitravatinib（MGCD516）抑制TAM受體家族的所有成員。該分子在腎細胞癌、NSCLC、肉瘤和乳腺癌的臨床前模型中顯示出強大的抗腫瘤功效。Sitravatinib 癥在30多項針對各種實體瘤類型的臨床試驗中進行評估，包括與抗PD-1抗體和化療的聯(lián)合治療（NCT04921358，NCT05461794）。

ONO-7475是AXL和MERTK的抑制劑。在表達AXL、EGFR突變的NSCLC的臨床前模型中，ONO-7475治療使細胞對EGFR酪氨酸激酶抑制劑敏感，導致腫瘤消退和腫瘤生長延遲。然而，在ONO-7475治療急性白血病患者的臨床試驗中，招募被終止（NCT03176277）。

生物藥

近年來，TAM受體靶向療法，包括生物制品和其他新型治療策略，取得了重大進展，為治療各種癌癥類型提供了有前景的分子。

Batiraxcept（AVB-S6-500）是一種工程化的超高親和力sAXL誘餌受體。與野生型AXL受體相比，其對GAS6的結合親和力提高了320倍。batiraxcept在卵巢癌、AML、乳腺癌、腎癌和胰腺癌的臨床前模型中顯示出顯著的抗腫瘤活性。在一項Ib期臨床試驗中，batiraxcept與紫杉醇聯(lián)合用藥的患者顯示出34.8%的總有效率，有兩例完全緩解（NCT03639246）。然而，batiraxcept與紫杉醇聯(lián)合的III期研究結果并未顯示出治療效果的顯著改善（NCT4729608）。目前，該分子正在其他癌癥類型中進行探索，包括腎透明細胞癌（NCT04300140）和胰腺癌（NCT04983407）。

Tilvestamab是一種完全人源化的AXL阻斷抗體，主要結合AXL受體，與MERTK或TYRO3僅顯示微弱結合。在功能上，Tilvestamab阻斷GAS6與AXL的結合，并在AML、NSCLC、胰腺癌和腎癌模型中表現出抗腫瘤活性。Tilvestamab正在一項I期臨床試驗中測試對復發(fā)性、對鉑耐藥的高級別漿液性卵巢癌的療效（NCT04893551）。

Enapotamab vedotin（HuMax-AXL-ADC）是一種抗體偶聯(lián)藥物，包括與auristatin E偶聯(lián)的抗AXL抗體，用于靶向消除表達AXL的癌細胞。2020年其完成了一項I/II期劑量遞增試驗（NCT02988817），用于評估HuMax AXL ADC在實體瘤患者中的安全性和抗腫瘤活性。不幸的是，由于缺乏足夠的臨床療效，該方案被終止。

Mecbotamab vedotin（CAB-AXL-ADC）是另一種靶向表達AXL的腫瘤細胞的抗體偶聯(lián)藥物。其正在進行三項II期臨床研究，評估CAB-AXL-ADC作為單一療法或與PD-1抑制劑聯(lián)合治療NSCLC、卵巢癌和其他實體瘤的安全性和有效性（NCT04681131、NCT03425279、NCT04918186）。

小結

近年來，我們在理解TAM受體在正常組織穩(wěn)態(tài)和疾病狀態(tài)中的作用方面取得了重大進展。令人信服的臨床前研究已經促進開發(fā)出針對TAM受體家族的治療藥物，包括AXL和MERTK特異性抑制劑。這些分子中的許多正在臨床研究中顯示出有希望的結果。在接下來的幾年中，期待這些分子的臨床獲得成功，能夠早日造福疾病患者。

參考文獻：

1. Therapeutic targeting of the functionallyelusive TAM receptor family. NatRev Drug Discov. 2023 Dec 13.

       原文標題 : TAM受體家族的靶向治療