國(guó)內(nèi)藥企的崛起，正在逐漸改變著全球創(chuàng)新的格局。至少，在個(gè)別領(lǐng)域，中國(guó)藥企已具備爭(zhēng)奪話語(yǔ)權(quán)的可能。

EGFR靶點(diǎn)就是如此。今年以來，在EGFR ADC領(lǐng)域，國(guó)內(nèi)藥企不斷帶來驚喜，先是百利天恒的重磅BD，又是復(fù)宏漢霖在強(qiáng)手如云的肺癌領(lǐng)域拿到FDA快速通道資格。

12月27日，復(fù)宏漢霖宣布，公司開發(fā)的EGFR ADC藥物HLX42獲得了FDA快速通道資格，具體適應(yīng)癥為：

經(jīng)第三代EGFR TKI治療后，疾病進(jìn)展的EGFR突變的晚期/轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌。

通過一系列持續(xù)的行動(dòng)，國(guó)內(nèi)藥企宣告了它們正成為這一領(lǐng)域的攪局者。

這也讓市場(chǎng)頗為期待。今日，隨著該公告的發(fā)布，復(fù)宏漢霖股價(jià)表現(xiàn)強(qiáng)勢(shì)，漲幅超過10%。

/ 01 / 強(qiáng)強(qiáng)對(duì)決中的攪局者

國(guó)內(nèi)藥企在EGFR靶點(diǎn)的突出表現(xiàn)，正是國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥研發(fā)實(shí)力增強(qiáng)的映射。畢竟，EGFR是抗腫瘤領(lǐng)域的明星靶點(diǎn)，也是競(jìng)爭(zhēng)極為激烈的領(lǐng)域。

EGFR突變?cè)诙鄠�(gè)癌種中均有表達(dá)，尤其在肺癌領(lǐng)域占比極高，因此存在極大的臨床需求。所以，自首款靶向藥吉非替尼上市以來，該靶點(diǎn)誕生了諸多重磅炸彈。

2022年，該領(lǐng)域的最強(qiáng)王者第三代EGFR TKI奧希替尼，全球銷售額達(dá)54.5億美元，是全球第六大抗腫瘤藥物。

不過，EGFR靶點(diǎn)的競(jìng)爭(zhēng)仍未結(jié)束。EGFR TKI最大的問題是耐藥性，相當(dāng)一部分患者會(huì)因?yàn)橹委煏r(shí)間的增加，導(dǎo)致突變改變而效果減弱，奧希替尼也難以避免這一問題。

有臨床數(shù)據(jù)顯示，平均使用20個(gè)月左右第三代EGFR-TKI就會(huì)出現(xiàn)耐藥。這些耐藥的患者，將會(huì)面臨沒有有效治療手段的困境。

也正因此，全球諸多頭部藥企，圍繞該領(lǐng)域埋下重兵。其中，強(qiáng)生率先脫穎而出。

今年9月6日，強(qiáng)生宣布，其Rybrevant聯(lián)合第三代EGFR TKI lazertinib及化療，治療奧希替尼耐藥后患者的III期MARIPOSA-2研究，獲得積極頂線數(shù)據(jù)。

隨著這項(xiàng)臨床試驗(yàn)的成功，Rybrevant成為了首個(gè)給奧希替尼后線治療帶來臨床意義的藥物。在市場(chǎng)看來，Rybrevant已經(jīng)是一款劃時(shí)代的藥物。

但很顯然，這也并非EGFR靶點(diǎn)競(jìng)爭(zhēng)終點(diǎn)。隨著復(fù)宏漢霖的HLX42拿到了FDA的快速通道資格，預(yù)示著一場(chǎng)新的大戰(zhàn)正拉開序幕。

畢竟，F(xiàn)DA授予的快速通道資格認(rèn)定，向來只適用于有潛力治療嚴(yán)重疾病及解決重要未滿足臨床需求的藥物。毋庸置疑，HLX42正成為強(qiáng)強(qiáng)對(duì)決中的攪局者。

/ 02 / 并不意外的意外

HLX42成為攪局者，并不讓人感到意外。

正所謂，出生決定命運(yùn)。被稱之為精準(zhǔn)化療手段的ADC藥物，相比于傳統(tǒng)小分子藥物擁有諸多優(yōu)勢(shì)。

一方面，ADC藥物不依賴于小分子藥物的“鎖孔”，因此可以解決耐藥問題；另一方面，ADC藥物的打擊更精準(zhǔn)，且攜帶的彈藥威力更大，具有更強(qiáng)勁的療效。

也正因此，市場(chǎng)對(duì)于EGFR ADC充滿期待。最典型的例子，就是百利天恒的ADC藥物BL-B01D1，以高達(dá)83億美元的總交易額license out給百時(shí)美施貴寶。

而得益于技術(shù)優(yōu)勢(shì)，HLX42同樣具備顯著的競(jìng)爭(zhēng)力。

其一，HLX42由高親和力靶向EGFR的人源化IgG1抗體、與新的拓?fù)洚悩?gòu)酶-I抑制劑組成，具備打擊更精準(zhǔn)、殺傷力更強(qiáng)的優(yōu)點(diǎn)；

其二，HLX42的連接子采用經(jīng)優(yōu)化的短肽linker，不像傳統(tǒng)ADC只在胞內(nèi)能裂解，于非內(nèi)吞條件下在胞外腫瘤微環(huán)境中也可以裂解，具有更強(qiáng)的旁觀者效應(yīng)。獨(dú)特的作用機(jī)制使得HLX42較同類ADC產(chǎn)品具有更大的治療窗口，從而增強(qiáng)ADC在實(shí)體腫瘤中的治療效果。

HLX42的戰(zhàn)斗力，已經(jīng)在臨床前探索中得到了初步證明。根據(jù)公司在2023年ESMO大會(huì)上公布的臨床前數(shù)據(jù)，HLX42呈現(xiàn)兩大特點(diǎn)：

首先，在奧希替尼的耐藥模型中，HLX42展現(xiàn)了良好的治療效果。具體來看，針對(duì)奧希替尼完全耐受的肺癌PDX模型中，最低劑量的HLX42單次給藥就可實(shí)現(xiàn)腫瘤的完全緩解。

并且，HLX42與奧希替尼聯(lián)用還有增效的作用。如下圖所示，HLX42、奧希替尼聯(lián)合療法的效果，要顯著優(yōu)于奧希替尼單藥模型。

兩項(xiàng)結(jié)果說明，HLX42不僅具備解決奧希替尼耐藥的潛力，還有望攜手奧希替尼進(jìn)軍一線療法，全面的覆蓋患者，從而成為該領(lǐng)域的顛覆者。

第二，戰(zhàn)斗力優(yōu)于傳統(tǒng)的ADC藥物。在NCI-H1993模型中，每周以8 mg/kg給藥HLX42 三次導(dǎo)致91.5%的TGI，而抗EGFR-GGFG-Dxd誘導(dǎo)的TGI為79.8%。

TGI指的是腫瘤（體積）抑制率，衡量藥物對(duì)腫瘤生長(zhǎng)的抑制作用，數(shù)值越大說明效果越好。上述結(jié)果說明，HLX42的抗腫瘤效果在行業(yè)內(nèi)處于領(lǐng)先水準(zhǔn)。

所以，HLX42能夠獲得FDA的認(rèn)可，在強(qiáng)手如云的肺癌領(lǐng)域拿到了快速通道資格。這也為其后續(xù)加速向前，埋下了伏筆。

/ 03 / 中國(guó)藥企崛起的預(yù)演

本質(zhì)上，HLX42的向前，只是中國(guó)藥企崛起的一個(gè)預(yù)演。

過去十年，K藥、O藥的橫空出世，讓腫瘤免疫療法（IO）成為腫瘤治療領(lǐng)域當(dāng)之無愧的C位。

銷售額雖然驚人，卻不意味著IO療法是腫瘤治療領(lǐng)域的終點(diǎn)。僅僅在少數(shù)癌種應(yīng)答率較高，是IO療法最大的缺陷。

如何惠及更多患者，是IO療法繼續(xù)向前的動(dòng)力。所以，默沙東將K藥化身“海王”，與諸多潛力藥物都展開了聯(lián)合治療的探索。

截至目前，除了與化療擦出明顯的火花，IO療法與其他治療手段的聯(lián)合突圍結(jié)果差強(qiáng)人意。

也正是在這一背景下，ADC-IO療法成為藥物研發(fā)的主流方向。正如上文所說，ADC本質(zhì)上是更精準(zhǔn)、更強(qiáng)效的化療藥物。理論上，ADC-IO療法戰(zhàn)斗力將會(huì)更強(qiáng)。

目前，這一邏輯已經(jīng)在尿路上皮癌領(lǐng)域得到證實(shí)。目前，F(xiàn)DA已經(jīng)完全批準(zhǔn)了K藥+Padcev用于不耐受鉑類化療的尿路上皮癌患者的一線治療，成為首個(gè)獲批的PD-1+ADC療法。

IO-ADC組合是腫瘤藥物研發(fā)方向，決定了中國(guó)藥企具有強(qiáng)勢(shì)崛起的機(jī)遇。

一方面，大部分國(guó)內(nèi)藥企，都擁有IO療法的基石藥物PD-1；另一方面，國(guó)內(nèi)藥企的ADC技術(shù)處于全球領(lǐng)先水準(zhǔn)，并且具有極高的延展性。因此，國(guó)內(nèi)藥企能夠借助基石藥物PD-1以及ADC技術(shù)平臺(tái)持續(xù)進(jìn)擊。

上文提到的復(fù)宏漢霖，就是這樣一個(gè)例子。

復(fù)宏漢霖的H藥漢斯?fàn)�，具有治療效果突出的特點(diǎn)。去年年底，公司在ESMO-Asia上公布的數(shù)據(jù)顯示，漢斯?fàn)钜?5.8個(gè)月的中位總生存期刷新廣泛期小細(xì)胞肺癌的生存高度。這讓其在后續(xù)聯(lián)合療法的探索中，擁有更大底氣。

與此同時(shí)，復(fù)宏漢霖通過自主研發(fā)和許可項(xiàng)目引進(jìn)并舉的方式，逐步豐富和完善企業(yè)在ADC領(lǐng)域的布局。

除了HLX42之外，其PD-L1 ADC藥物HLX43也已經(jīng)進(jìn)入臨床，且同樣具有較大看點(diǎn)。

HLX43的設(shè)計(jì)思路與HLX42相同，兼顧療效與安全性優(yōu)點(diǎn)，有望成為PD（L）1響應(yīng)差或者耐藥人群的治療新選擇。

目前，HLX43是國(guó)內(nèi)首個(gè)進(jìn)入臨床階段的靶向PD-L1的 ADC產(chǎn)品，其I期臨床試驗(yàn)已于2023年11月在中國(guó)完成首例受試者給藥。其療效和進(jìn)度優(yōu)勢(shì)，有望為復(fù)宏漢霖帶來更強(qiáng)的競(jìng)爭(zhēng)力。

更重要的是，復(fù)宏漢霖已經(jīng)打造了自主研發(fā)的ADC技術(shù)平臺(tái)漢聯(lián)，基于抗體領(lǐng)域的累積優(yōu)勢(shì)，著力開發(fā)穩(wěn)定的偶聯(lián)技術(shù)和新型毒素，以構(gòu)建更具競(jìng)爭(zhēng)力的ADC藥物。

根據(jù)規(guī)劃，公司將會(huì)陸續(xù)對(duì)STEAP1、LIV1、Nectin-4等靶點(diǎn)進(jìn)行ADC的開發(fā)。

而其PD-1藥物又具有差異化優(yōu)勢(shì)，因此未來勢(shì)必會(huì)在IO-ADC組合方面作出更多探索，為突破現(xiàn)有藥物的治療瓶頸提供更多可能。

當(dāng)然，復(fù)宏漢霖的探索，只是國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥行業(yè)向上的一個(gè)縮影。在腫瘤治療新時(shí)代，屬于中國(guó)藥企的遠(yuǎn)大前程，才剛剛開始。

       原文標(biāo)題 : 國(guó)產(chǎn)EGFR ADC的進(jìn)擊，從斬獲FDA肺癌“快速通道資格”開始？