前言

GLP-1R因其優(yōu)異的降糖、減重功效而爆火，代表性藥物司美格魯肽還通過不斷拓展心血管、NASH新適應(yīng)癥持續(xù)出圈，預(yù)計2024年將榮登藥王寶座。GLP-1成為近年來最火熱的研發(fā)藥物之一。然而，GLP-1作為人體內(nèi)源肽，其本身半衰期短的問題也成為了各家研發(fā)企業(yè)首要解決的問題。

從氨基酸替換、脂肪鏈的引入、融合蛋白策略，再到抗體偶聯(lián)和藥物緩控釋技術(shù)，GLP-1長效策略歷經(jīng)更迭，并正突破周制劑的限制，向更長效制劑發(fā)展。

長效GLP-1制劑開發(fā)難點

GLP-1（胰高血糖素樣肽-1）是一種由腸道內(nèi)分泌L細胞和腦干孤束核內(nèi)的某些神經(jīng)元在進食后產(chǎn)生和分泌的活性肽類激素。在人體內(nèi)，其通過結(jié)合GLP-1受體（GLP-1R），激活受體的信號傳導(dǎo)，從而發(fā)揮了抑制胰高血糖素分泌、增加胰島素分泌、減緩胃腸道蠕動、抑制食欲等的生物學(xué)功能，從而可以參與人體內(nèi)血糖平衡調(diào)節(jié)。此外，GLP-1還有延緩胃排空、抑制食欲、心血管保護的功能。

圖1. GLP-1的作用機制

盡管GLP-1有諸多優(yōu)點，但臨床開發(fā)最致命弱點是GLP-1在血液中的半衰期較短，主要原因有兩個：一是因為被受體內(nèi)二肽基肽酶4 (DPP-4) 以及中性肽鏈內(nèi)切酶(NEP)所降解，兩者的切割會使GLP-1失活。二是GLP-1在體內(nèi)會被腎臟清除而快速降解，這使得內(nèi)生GLP-1在體內(nèi)的半衰期約為 2 min，且只有 10-15% 的GLP-1 完整地進入循環(huán)，空腹血漿水平僅為 0-15 pmol/L。

圖2. GLP-1酶切位點

解決方法無非是“開源節(jié)流”，最早期采用的是“節(jié)流”的方式，科學(xué)家設(shè)計了小分子二肽基肽酶抑制劑，并最終成功用于臨床，從而降低GLP-1在體內(nèi)的降解，從而達到降糖作用，但療效和時效并不好。“開源”是指通過優(yōu)化GLP-1結(jié)構(gòu)及載體技術(shù)提高體內(nèi)GLP-1（類似物）的濃度和作用時間，以獲得更好的治療效果，提升患者的依從性。

短效GLP-1受體激動劑通過氨基酸取代等方式減少其被蛋白水解降解，如每日兩次的艾塞那肽，但這類藥物在腎臟中被快速清除，仍難以延長循環(huán)時間；因此，一系列修飾遞送的策略如白蛋白融合、Fc蛋白融合、脂肪酸�；�等應(yīng)用，開發(fā)出了利西拉肽、利拉魯肽等日制劑和度拉糖肽、司美格魯肽、替爾泊肽等周制劑。

雖然已上市產(chǎn)品將治療頻率從每日減少到每周，但從文獻報道來看，與每日一次給藥頻率相比，每周一次給藥頻率并不能顯著提高患者的依從性，仍存在改進的空間。臨床數(shù)據(jù)表明，T2D 患者一年內(nèi)對注射司美格魯肽的依從性在 39% 至 67% 之間，使用該藥物減肥的患者依從性并不算高。

圖3. GLP-1酶切位點

第一代長效策略

第一代的長效策略是氨基酸序列的改造和修飾，艾塞那肽和利西拉肽是第一代長效策略的產(chǎn)物。該長效策略的靈感來自從吉拉毒蜥（Heloderma suspectum）的唾液中發(fā)現(xiàn)的Exendin-4，其結(jié)構(gòu)與人類GLP-1僅有53%的同源性，但其和人GLP受體的結(jié)合能力要比GLP-1強，這歸因于兩者N端關(guān)鍵氨基酸的高度相同。

與GLP-1相比，Exendin-4的第二位置的Gly取代了Ala，因此對DPP-4的消化作用更加耐受，使得 Exendin-4能夠有30min的半衰期，皮下注射能夠保持2.4h的有效濃度。基于Exendin-4的特性，通過對其序列的改造和修飾，得到了兩款藥物艾塞那肽和利西拉肽兩款藥物。其中，艾塞那肽每日注射兩次，利西拉肽每日注射一次。

圖4. 利西拉肽與Exendin-4序列比對

第二代長效策略

第二代長效策略包括了引入脂肪酸鏈、脂融合白蛋白、融合Fc蛋白等分子設(shè)計策略，也包括藥物緩釋系統(tǒng)這一制劑開發(fā)策略，正是這些策略的使用讓GLP-1周制劑被成功研發(fā)。

1

脂肪酸鏈的引入

除了抑制DPP-4，Novo Nordisk的科學(xué)家們從另一個角度切入，看到了與白蛋白結(jié)合對GLP-1類藥物的巨大優(yōu)勢，能夠有效延長其半衰期。白蛋白（Albumin）是血漿中含量最高的一種蛋白質(zhì)，可以跟脂肪酸結(jié)合，并有重要的生理意義，至今為止，人們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)白蛋白上與脂肪酸結(jié)合的11個位點�；�于此，Novo Nordisk的科學(xué)家們開始專注于在GLP-1上引入脂肪酸鏈。

引入脂肪酸鏈延長GLP-1半衰期的機制主要有：脂肪酸與質(zhì)膜和注射部位的白蛋白結(jié)合形成復(fù)合物，由于尺寸較大，同時脂質(zhì)化修飾導(dǎo)致多肽藥物分子疏水性增加，導(dǎo)致注射后組織中和毛細血管壁上的擴散速率降低；除此之外，進入系統(tǒng)循環(huán)的脂化多肽，由于與白蛋白之間的可逆、高親和結(jié)合，提高了多肽藥物的藥代動力學(xué)特征，降低腎臟清除率并利用FcRn介導(dǎo)的循環(huán)利用來增加半衰期。

圖5. 引入脂肪酸鏈后與白蛋白的作用機制

總的來說，脂質(zhì)化的潛在優(yōu)勢主要歸因于幾個關(guān)鍵作用：提升半衰期、增強遞送、提高藥理效力和降低免疫原性。

圖6. 引入脂肪酸鏈后GLP-1與白蛋白的作用機制

脂肪酸鏈的引入效果受到脂質(zhì)類型、長度和引入位點的影響。脂質(zhì)類型方面，與引入一元脂肪酸相比，脂肪二酸類型的引入利于提供更強的白蛋白親和力，由于引入了額外的羧酸基團，因此可能導(dǎo)致更長的半衰期。引入長度方面，在一定范圍內(nèi)，其與白蛋白結(jié)合的親和力隨烷基鏈的長度而增加。1,18-十八烷二酸（C18二酸）和 1,20-二十烷二酸（C20二酸）是迄今為止測試過的對白蛋白具有最高親和力的脂肪酸，因此具有更長的半衰期。引入位點方面，合適的位點決定了藥物的最佳效力和半衰期，尤其是當脂肪酸直接修飾到主鏈。

圖7. C18二酸和C20二酸化學(xué)結(jié)構(gòu)

利拉魯肽、司美格魯肽是引入脂肪酸以延長半衰期的經(jīng)典代表。

圖8. 利拉魯肽與司美格魯肽結(jié)構(gòu)

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PEG修飾

聚乙二醇(PEG)是由經(jīng)環(huán)氧乙烷聚合而成，其相對分子量(Mr)主要在200-40000的乙二醇高聚物。聚乙二醇中性、無毒、具有獨特的理化性質(zhì)和良好的生物兼容性，并且是少數(shù)被FDA批準可用于體內(nèi)注射用藥的化學(xué)物質(zhì)。

長效化是PEG修飾藥物對藥效的主要改良方向之一。但其應(yīng)用遠不局限于“長效化”，還能改變化合物的理化性質(zhì)使前藥在到達特異性作用靶點后被活化而發(fā)揮藥效，或改變小分子的脂溶性或水溶性以降低毒副作用等等。

目前全球已有二十余款PEG修飾藥物獲批上市，市場規(guī)模超百億元。其中PEG重組人生長激素和PEG干擾素、培非格司亭等PEG修飾大分子藥物已在國內(nèi)廣泛應(yīng)用。

將PEG修飾的位點轉(zhuǎn)移至C端(羧基)則是一種有效的修飾策略。PEG洛塞那肽就是一個應(yīng)用的例子。

2019年5月，NPA通過優(yōu)先審評審批程序批準豪森藥業(yè)的 1 類創(chuàng)新藥PEG洛塞那肽注射液。該藥物是全球第一款PEG化的長效降糖藥物，每周僅需注射一次。獨特的PEG修飾技術(shù)賦予洛塞那肽多項優(yōu)勢，使其半衰期延長，在顯著降低血糖的同時，血糖波動小，起效快，且不良反應(yīng)發(fā)生率降低。

Diapin Therapeutics由雙鷺藥業(yè)與美國密歇根大學(xué)合作合資設(shè)立，最初主要從事開發(fā)糖尿病預(yù)防/治療藥物，后又增加心腦血管治療領(lǐng)域的藥物開發(fā)。目前，雙鷺藥業(yè)持有Diapin Therapeutics 30%的股權(quán)。

圖9. 聚乙二醇洛塞那肽

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融合白蛋白

通過融合白蛋白增加藥物半衰期是多肽藥物設(shè)計的常見技術(shù)。對于重組蛋白和多肽藥物等，可以通過人血清白蛋白（HAS）修飾提高藥物半衰期，減少給藥頻率，提高患者順應(yīng)性。

圖10. 血清白蛋白（HSA）的應(yīng)用

白蛋白顯著增強GLP-1藥物在體內(nèi)半衰期主要通過兩個方式：一方面GLP-1與白蛋白融合后，分子量增大，因此無法穿過腎小球上皮細胞間隙，逃脫了被腎臟清除，繼續(xù)回到血液循環(huán)中發(fā)揮藥效作用；另一方面，白蛋白還可以和內(nèi)皮細胞的FcRn結(jié)合，通過FcRn內(nèi)化循環(huán)，逃逸溶酶體的降解，再進入循環(huán)系統(tǒng)。

圖11. 白蛋白延長半衰期機制

早期的HSA修飾是將多肽直接與HSA進行融合，沒有引入連接肽。比如GSK開發(fā)的Albiglutide于2014-4-15獲FDA批準上市，用于Ⅱ型糖尿病的治療，是第一個獲批的HSA融合的長效藥物。Albiglutide將GLP-1的8位氨基酸突變?yōu)镚LY后進行串聯(lián)，然后直接融合到HSA的N端，其半衰期可延長至5天，每周給藥一次即可。然而，2017年，GSK宣布該藥物從全球市場撤出。

圖12. Albiglutide結(jié)構(gòu)

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融合Fc蛋白

Fc融合蛋白是一種結(jié)合肽或蛋白的試劑，是一種基于IgG的嵌合融合蛋白，其不僅保留了功能蛋白分子的生物學(xué)活性，還具有一些抗體的性質(zhì)，如通過結(jié)合相關(guān) Fc 受體延長半衰期。

圖13. Fc融合蛋白結(jié)構(gòu)

Fc融合蛋白含有的抗體Fc段，雖不能進行抗原-抗體反應(yīng)，但Fc段可介導(dǎo)抗體依賴的細胞介導(dǎo)的細胞毒性（antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity, ADCC）、補體依賴的細胞毒性（complement dependent cytotoxicity, CDC）作用等各種生物學(xué)功能，并且可以根據(jù)4種亞型介導(dǎo)的細胞毒差異選擇融合伴侶。依靠融合伴侶的長效機制，可通過新生兒Fc受體（neonatal Fc receptor, FcRn）介導(dǎo)的循環(huán)途徑延長藥物在血漿內(nèi)的半衰期、增加融合蛋白的穩(wěn)定性等。

利用Fc延長半衰期最成功的案例是禮來的明星藥物度拉糖肽，其應(yīng)用了多個長效策略：首先應(yīng)用了氨基酸替換策略，將8位的丙氨酸（Ala）替換為甘氨酸（Gly8）以抵抗DPP-4降解，22位的甘氨酸（Gly）替換為谷氨酸（Glu22）從而穩(wěn)定了分子的二級結(jié)構(gòu)并提高了效力，將36位的精氨酸（Arg）替換為甘氨酸（Gly36），以避免潛在的T細胞表位；其次，選擇了IgG4的Fc區(qū)域來起到延長半衰期的作用，同時為了減少其與FcR的相互作用，對其中幾個序列做了修改，避免ADCC免疫副作用。最后，在GLP-1類似物和Fc部分之間使用一個包含16個氨基酸的超長連接子，避免了因為和Fc融合而帶來的藥物失活。

圖14. 度拉糖肽結(jié)構(gòu)

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藥物緩釋系統(tǒng)

利用藥物遞送系統(tǒng)提高GLP-1藥物半衰期的嘗試包括：聚合物水凝膠、納米顆粒和微球等。然而，到目前為止，只有基于聚乳酸-羥基乳酸共聚物（PLGA）的GLP-1藥物獲得了FDA的批準。

（1）微球制劑

緩釋微球制劑可使包裹于其中的多肽類藥物緩慢釋放，在體內(nèi)達到緩釋長效的作用。以可生物降解聚合物如PLGA 為骨架材料，包裹蛋白多肽類藥物制成注射微球，通過肌肉或皮下注射給藥，隨著聚合物的降解，藥物以擴散、溶蝕 方式釋放，可緩慢釋放 1 周，或長達數(shù)月，可大大減少給藥次數(shù)，顯著提高患者用藥的順應(yīng)性。

圖15. PLGA結(jié)構(gòu)式

微球制劑已廣泛引應(yīng)用于多肽領(lǐng)域，代表性藥物有亮丙瑞林微球、曲普瑞林微球、奧曲肽微球和帕瑞肽微球等�？梢酝ㄟ^人為控制聚合制備工藝，改變黏度及分子量等參數(shù)，進而靈活地控制載藥微球的降解速度，以調(diào)節(jié)所包埋多肽藥物的釋放速率。

注射用艾塞那肽微球，是FDA批準的基于PLGA的艾塞那肽聚合物微球制劑。雖然PLGA的降解時間長達六個月以上，但艾塞那肽-PLGA微球制劑僅僅能實現(xiàn)每周一次的給藥頻率。

圖16. Glutazumab結(jié)構(gòu)

艾塞那肽微球制劑雖然可以實現(xiàn)每周一次給藥，但有一個缺點是無法在體內(nèi)以穩(wěn)定的速率釋放GLP-1 藥物。

圖17. 注射用艾塞那肽微球藥物釋放曲線

微球制劑是實現(xiàn)每月一次給藥的有效途徑。但大多數(shù)早期開發(fā)的PLGA注射劑都具有突釋特征，導(dǎo)致注射后幾天體內(nèi)的藥物濃度很高，PLGA微球在體內(nèi)的突釋會導(dǎo)致嚴重的不良反應(yīng)。

（2）水凝膠長效制劑

微球制劑雖然增加了多肽藥物的效用，但微球仍需要被優(yōu)化，以實現(xiàn)適當?shù)乃帋煜嗳菪院歪尫判袨�，并且只有相對疏水性的多肽才能顯示出長達數(shù)月的釋放。因此，科學(xué)家們開始轉(zhuǎn)向利用水凝膠技術(shù)，以開發(fā)出一年3-4次注射的超長效GLP-1制劑。

基于水凝膠的制劑（Hydrogel-based formulations）是親水性聚合物在水性介質(zhì)中形成交聯(lián)網(wǎng)格的制劑。水凝膠中含水量很高，可以用于親水性小分子、大分子藥物和細胞的遞送。為獲得長效水凝膠制劑，藥物分子必須要先包載到聚合物的網(wǎng)格中，通過高密度交聯(lián)來降低聚合物鏈之間的間距，這可以減緩藥物從凝膠基質(zhì)中的擴散速率。水凝膠制劑釋放藥物的機制主要依靠聚合物的降解和侵蝕作用，可以持續(xù)釋放藥物數(shù)周至數(shù)月。

近期，由斯坦福大學(xué)工程學(xué)院科學(xué)家、Novo Nordisk研究人員組成的聯(lián)合團隊開發(fā)出了一種新型水凝膠藥物遞送系統(tǒng)（水凝膠儲庫技術(shù)），可以將 GLP-1 的給藥頻率減少到 4 個月一次。根據(jù)他們的計算模型，該遞送系統(tǒng)在大鼠體內(nèi)分泌治療濃度的利拉魯肽 42 天，相當于在人類體內(nèi)分泌 4 個月。

研究團隊開發(fā)出了一款聚合物納米顆粒（PNP）水凝膠，將疏水修飾的 HPMC 與 PEG-PLA 納米顆�；旌现苽涞� PNP 水凝膠能夠以 100%的效率輕松封裝GLP -1 受體激動劑。這種水凝膠由聚合物鏈和納米顆粒組成的網(wǎng)狀物形成的，它們彼此之間的結(jié)合較弱，雖然可以像水凝膠一樣結(jié)合，但隨著時間的推移會緩慢消散，網(wǎng)狀物包載藥物分子，網(wǎng)狀物溶解進而釋放藥物。

圖18. 水凝膠制劑結(jié)構(gòu)

由于這種聚合物納米顆粒水凝膠具有一定的流動性，可以使用常規(guī)注射器注射，其注射后會在皮膚下形成一個微型“藥物倉庫”，注射后能夠在體內(nèi)停留長達 4 個月，持續(xù)釋放 GLP-1 受體激動劑發(fā)揮功效。

在動物模型試驗中，研究人員將其注射到 T2D 模型大鼠中，在為期 6 周的監(jiān)測時間內(nèi)，這兩種藥物都保持在治療濃度，并與標準注射藥物一樣降低了動物的血糖水平。

圖19. 基于新型水凝膠的 GLP-1 藥物在人體內(nèi)的藥代動力學(xué)建模

每 4 個月一次的治療可能是臨床糖尿病管理的理想選擇，因為這將與患者復(fù)診的典型節(jié)奏保持一致，而這種水凝膠系統(tǒng)的釋放時間可以從一天到六個多月不等，該項技術(shù)有望使GLP-1藥物注射頻率減少至1年3次。圍繞此次 GLP-1 受體激動劑的研究，如果接下來的實驗，研究人員預(yù)計將在一年半到兩年內(nèi)開展人體臨床試驗。

第三代長效策略

如果說第二代長效策略使每日制劑進化成為每周制劑，那第三代長效策略則有可能使每周注射的GLP-1制劑向每月一次甚至幾個月一次的制劑邁進。

1

抗體偶聯(lián)策略

融合蛋白仍非長效機制的最優(yōu)解，串聯(lián)肽-抗體融合物容易受到蛋白水解作用，Regeneron給出抗體偶聯(lián)GLP-1類似物的新策略。

2022-3-17，Regeneron的GLP-1R靶向ADC新藥的專利WO2022056494公開。專利中，Regeneron將特異性靶向GLP-1R胞外結(jié)構(gòu)域的抗體或與功能性激活GLP-1R的GLP-1肽模擬物相偶聯(lián)，組合成的抗體-藥物綴合物。Regeneron給這項技術(shù)起了個新的名詞：antibody-tethered drug conjugates (ATDCs)，抗體束縛藥物綴合物。

值得注意的是，Regeneron的這款GLP-1R靶向ADC與傳統(tǒng)的ADC有所不同，抗體結(jié)合GLP-1R的胞外區(qū)，而payload結(jié)合的是GLP-1R的跨膜區(qū)。這一機制的優(yōu)勢是：促進了親和力、提升藥效的同時，提升了GLP-1多肽的穩(wěn)定性與半衰期，降低清除率，達到長效穩(wěn)定的GLP-1激動效果。

圖20. Fc融合蛋白結(jié)構(gòu)

相比于GLP-1，這種GLP-1R ATDC具有更強的激動劑活性。在臨床前試驗中，Regeneron選擇了高脂飲食肥胖小鼠模型。度拉糖肽作為陽性對照，給藥頻次為每周兩次，持續(xù)4周。而三個ATDC化合物均為只在第0天，單次給藥。實驗持續(xù)8周，每組給藥均為25 mpk。

實驗結(jié)果顯示出了這款新藥對體重長效控制效果：度拉糖肽組小鼠僅在第3天與第7天觀察到了減重效果，之后便體重反彈。而三個ATDC實驗組小鼠，盡管只接受了單次給藥，減重效果分別維持了4周、6周與8周。這一臨床前結(jié)果頁體現(xiàn)出ATDC藥物相較于GLP-1多肽的優(yōu)勢，初步具備成為月制劑的潛力。

2

抗體融合策略

將 GLP-1 融合到一個大的“載體”部分是延長半衰期和給藥間隔的有效方法。

2018年，Gmax （鴻運華寧生物）團隊在《Biochemical Pharmacology》雜志刊文，報道了Glutazumab 抗體通過雙結(jié)合位點作用機制在抗糖尿病治療效果。

研究團隊將23個氨基酸的肽連接物GLP-1（7-35）片段與人源化GLP-1R抗體（IgG2）的輕鏈融合。Glutazumab具有天然GLP-1的藥理作用和高特異性抗體的結(jié)構(gòu)屬性。研究團隊通過實驗證實了Glutazumab中的 Ab1 和 GLP-1 片段都有助于 GLP-1R的結(jié)合和激活，同時GLP-1R抗體片段 Ab1 可能通過受體靶向減少脫靶效應(yīng)。

圖21. Glutazumab結(jié)構(gòu)

Glutazumab具有與度拉糖肽類似的激動劑性能，并強于野生型GLP-1多肽，由于抗體識別的因素，Glutazumab誘導(dǎo)的胰島素分泌能力強于度拉糖肽。

鴻運華寧給出的長效策略是串聯(lián)GLP-1多肽與GLP-1R單抗的融合蛋白，Glutazumab表現(xiàn)出了優(yōu)于同類GLP-1類似物的安全性、耐受性，以及降糖減重效果，有望成為新一代超長效降糖（2周甚至每月一次）和減重（1周甚至每月一次）治療藥物。

結(jié)語

GLP-1藥物長效策略經(jīng)過了三代的發(fā)展，每一代藥物都是基于上一代藥物的長效策略進行優(yōu)化迭代，凝結(jié)了幾代科學(xué)家的研發(fā)智慧。

從氨基酸序列的修飾替換、到引入脂肪酸鏈，再到微球、水凝膠等長效策略，GLP-1藥物已升級到了每周一次制劑；但每周一次給藥仍不能很好地提高患者依從性，抗體偶聯(lián)、抗體融合等策略應(yīng)運而生，在不久的未來有望誕生一年僅需注射數(shù)次的降糖、減肥制劑，這將是GLP-1領(lǐng)域的巨大突破。

圖22. GLP-1藥效發(fā)展進程

| 引用資料

[1]  Gradel, A. K. J. et al. Factors affecting the absorption of subcutaneously administered insulin: effect on variability. J. Diabetes Res. 2018, 1205121.

[2] [3] Mosekilde, E. et al. Modeling absorption kinetics of subcutaneous injected soluble insulin. J. Pharmacokinet. Biopharm. 1989, 17, 67–87.

[3] [5] Harris, J. M. et al. Pegylation: a novel process for modifying pharmacokinetics. Clin. Pharmacokinet. 2001, 40, 539–551.

[4] Bak, Mijeong, et al. "Recombinant peptide production platform coupled with site-specific albumin conjugation enables a convenient production of long-acting therapeutic peptide." Pharmaceutics 12.4 (2020): 364.

[5] https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2023.101292

[6] https://news.stanford.edu/2023/11/21/drug-delivery-system-reduce-daily-diabetes-shots-just-three-year/

[7] https://www.fiercebiotech.com/research/car-ts-targeting-special-solid-tumor-antigen-work-well-some-mouse-models-challenges-remain

[8] Yu, Minzhi, et al. "Battle of GLP-1 delivery technologies." Advanced drug delivery reviews 130 (2018): 113-130.

[9] Lee, E.S., Youn, Y.S. Albumin-based potential drugs: focus on half-life extension and nanoparticle preparation. Journal of Pharmaceutical Investigation 46, 305–315 (2016).

[10] 獵藥人俱樂部：GLP-1RA長效策略：聯(lián)合融合蛋白/抗體技術(shù)，續(xù)寫“延長GLP-1半衰期”的新篇章

[11] 醫(yī)麥客：GLP-1類藥物的“內(nèi)卷”指南

[12] 醫(yī)藥魔方：萬物皆可偶聯(lián)：再生元的減肥藥GLP-1 ADC

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       原文標題 : GLP-1藥物長效策略集錦