一項(xiàng)新研究探討了多種神經(jīng)退行性疾病的發(fā)病機(jī)制，讓我們了解蛋白質(zhì) TDP-43 在我們細(xì)胞中的作用。

埃默里大學(xué)

1月23日消息

來(lái)自埃默里大學(xué)（Emory University）人類遺傳學(xué)系的 Bing Yao 實(shí)驗(yàn)室在《細(xì)胞報(bào)告》（Cell Reports）雜志上發(fā)表的一篇新論文，深入探討了多種神經(jīng)退行性疾�。ㄈ缂∥�縮性側(cè)索硬化癥和阿爾茨海默病）的發(fā)病機(jī)制。

研究于2024年1月6日發(fā)表在《Cell Reports》（最新影響因子：8.8）雜志上

可以用一句話概括：蛋白質(zhì) TDP-43 遏止了基因僵尸（轉(zhuǎn)座子）。

Yao 說，僵尸只是故事的一部分，但它們代表了一個(gè)窗口，讓我們了解蛋白質(zhì) TDP-43 在我們細(xì)胞中的作用，以及當(dāng)它的功能失效和細(xì)胞的調(diào)節(jié)機(jī)制崩潰時(shí)會(huì)發(fā)生什么。

TDP-43 是研究神經(jīng)退行性疾病的研究者所熟悉的一種臭名昭著的易聚集蛋白。它就像淀粉樣蛋白和 tau 蛋白，但也可能沒有那么出名。TDP-43 的細(xì)胞質(zhì)聚集體被認(rèn)為是肌萎縮性側(cè)索硬化癥（ALS）的“病理標(biāo)志”，它的聚集體也可以在阿爾茨海默病的大腦樣本中發(fā)現(xiàn)。

“大多數(shù)關(guān)于 TDP-43 功能的研究都將其作為一種 RNA 結(jié)合蛋白，” Yao 說，“但我們的分析確實(shí)抓住了它是如何在全基因組和表觀遺傳方面發(fā)揮作用的，這一點(diǎn)尚未得到充分認(rèn)識(shí)。”

Yao 和他的同事想要研究當(dāng) TDP-43 在細(xì)胞質(zhì)中聚集在一起時(shí)發(fā)生了什么，從而沒有在細(xì)胞核中發(fā)揮應(yīng)有的作用。因此，他們創(chuàng)建了 TDP-43 基因長(zhǎng)期抑制的細(xì)胞系。這些細(xì)胞分裂得更慢，對(duì) DNA 損傷也更敏感，但它們?nèi)匀淮婊睢?/p>

對(duì)問題的詳細(xì)分析表明，TDP-43 至關(guān)重要，其與腫瘤抑制因子 p53 一樣，值得被稱為“基因組守護(hù)者”。

現(xiàn)在我們來(lái)看僵尸。在這種情況下，僵尸是轉(zhuǎn)座子，即偶爾移動(dòng)的類似于逆轉(zhuǎn)錄病毒的序列，構(gòu)成了我們基因組的大部分。

轉(zhuǎn)座子（TE）通常處于非活動(dòng)狀態(tài)，不表達(dá)，但如果它們被激活，細(xì)胞會(huì)發(fā)生多種不良情況，如 DNA 損傷、炎癥和衰老。因此，細(xì)胞有辦法防止轉(zhuǎn)座子占據(jù)主導(dǎo)地位。

作者的分析表明，在缺乏 TDP-43 的情況下，大量轉(zhuǎn)座子被激活。雖然其他實(shí)驗(yàn)室已經(jīng)表明沒有 TDP-43 會(huì)導(dǎo)致轉(zhuǎn)座子發(fā)生不穩(wěn)定的狀況，但轉(zhuǎn)座子本身的序列非常相似，因此很難進(jìn)行分析。通過觀察基因組背景，這篇論文能夠評(píng)估哪些轉(zhuǎn)座子家族被激活。

Yao 和他的同事們還分析了 TDP-43 缺乏對(duì)整個(gè)基因組的影響。正常情況下，TDP-43 維持核中的三鏈 RNA-DNA 結(jié)構(gòu)（即R-環(huán)），并促進(jìn)其加工處理。如果沒有 TDP-43，R-環(huán)的格局就會(huì)發(fā)生變化。一些基因顯示更多的 R-環(huán)，而另一些基因則顯示更少的 R-環(huán)。

DNA 羥甲基化的模式（與活性基因相關(guān)的表觀遺傳修飾）也會(huì)發(fā)生變化。此外，缺乏 TDP-43 似乎會(huì)干擾增強(qiáng)子和啟動(dòng)子之間的長(zhǎng)距離相互作用，這對(duì)于正確的基因表達(dá)至關(guān)重要。

Yao 說：“我們的發(fā)現(xiàn)表明，除了 TDP-43 外，其他 RNA 結(jié)合蛋白也可能具有這種全基因組作用。”

就下一步而言，Yao 的團(tuán)隊(duì)計(jì)劃分析來(lái)自阿爾茨海默病和肌萎縮性側(cè)索硬化癥患者的死后組織樣本，因?yàn)榇_認(rèn)相同機(jī)制在人類疾病中起作用非常重要。

從治療角度出發(fā)，一些尚無(wú)定論的臨床試驗(yàn)已經(jīng)在肌萎縮性側(cè)索硬化癥患者中測(cè)試了抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物，但 Yao 說，更好的方法是尋找特定的 R-環(huán)。他正在制定一種策略，即將 CRISPR/dCas 與一種靶向 RNA/DNA 混合結(jié)構(gòu)（RNAse H）的酶配對(duì)。

創(chuàng)立于1836年的埃默里大學(xué)

參考文獻(xiàn)

Source：Emory University

Protein TDP-43 keeps genetic zombies at bay

Reference：

Yingzi Hou et al, TDP-43 chronic deficiency leads to dysregulation of transposable elements and gene expression by affecting R-loop and 5hmC crosstalk, Cell Reports (2024). DOI: 10.1016/j.celrep.2023.113662

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       原文標(biāo)題 : 蛋白質(zhì)TDP-43遏制遺傳僵尸