一項(xiàng)新研究發(fā)現(xiàn)，阿爾茨海默病的根本原因可能是腦細(xì)胞內(nèi)的脂肪堆積。

《醫(yī)學(xué)快訊》

3月19日消息

由斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院（Stanford University School of Medicine）的一個(gè)研究小組牽頭，由幾家機(jī)構(gòu)的神經(jīng)學(xué)家、干細(xì)胞專家和分子生物學(xué)家組成的團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了證據(jù)，證明阿爾茨海默病的根本原因可能是腦細(xì)胞內(nèi)的脂肪堆積。這項(xiàng)研究發(fā)表在《自然》（Nature）雜志上。

研究于2024年3月13日發(fā)表在《Nature》（最新影響因子：64.8）雜志上

先前的研究表明，阿爾茨海默病是由神經(jīng)細(xì)胞之間的斑塊中 β-淀粉樣蛋白的積累引起的。其他研究也涉及一種叫做 tau 蛋白的蛋白質(zhì)，這種蛋白質(zhì)可以在腦細(xì)胞中積累。因此，在開(kāi)發(fā)預(yù)防、減緩或阻止疾病的方法方面，大多數(shù)工作都是基于減少或消除這種積聚。但研究人員通過(guò)這項(xiàng)新研究發(fā)現(xiàn)，這種疾病的發(fā)展可能有其他根源。

當(dāng) Alois Alzheimer 第一次發(fā)現(xiàn)阿爾茨海默病時(shí)，他指出，除了斑塊和 tau 蛋白堆積，腦細(xì)胞中也有脂肪滴的堆積。但從那時(shí)起，幾乎沒(méi)有人努力去確定它們是否可能是導(dǎo)致這種疾病的原因。

因此，研究小組將重點(diǎn)放在 APOE（載脂蛋白E）基因的功能上。此前的研究表明，APOE 基因編碼一種蛋白質(zhì)，參與將脂肪滴運(yùn)輸?shù)缴窠?jīng)細(xì)胞。先前的研究還表明，APOE 有三種等位基因變體，它們分別是 APOE2、APOE3 和 APOE4， 其中，APOE2 帶來(lái)的患阿爾茨海默病的風(fēng)險(xiǎn)最小，而 APOE4 帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)最大，直到現(xiàn)在，還不清楚原因。

為了更深入地研究這一問(wèn)題，斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院神經(jīng)病學(xué)和神經(jīng)科學(xué)系的 Michael S. Haney 及其同事進(jìn)行了一系列實(shí)驗(yàn)。首先，研究團(tuán)隊(duì)利用一種相對(duì)較新的技術(shù)：?jiǎn)渭?xì)胞RNA測(cè)序，來(lái)確定單個(gè)細(xì)胞中哪些蛋白質(zhì)正在被制造。他們將這項(xiàng)技術(shù)應(yīng)用于因阿爾茨海默病去世的人的組織樣本，這些樣本要么含有兩份 APOE4 變體，要么含有兩份 APOE3 變體。

實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，攜帶 APOE4 基因變體的人的一個(gè)關(guān)鍵差異是，他們大腦中的免疫細(xì)胞中含有更高水平的某種酶，這種酶的作用是增加這些細(xì)胞中的脂肪滴。

用于snRNA-seq實(shí)驗(yàn)的人類額葉皮層鄰近組織的代表性免疫熒光圖像，分別用小膠質(zhì)細(xì)胞標(biāo)記物IBA1（綠色）、ACSL1（紅色）和DAPI（藍(lán)色）染色，圖片分別來(lái)自年齡匹配的健康對(duì)照者（左）、AD-APOE3/3患者（中）和AD-APOE4/4患者

在另一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)中，研究團(tuán)隊(duì)使用來(lái)自攜帶 APOE4 或 APOE3 變體活人的細(xì)胞，在培養(yǎng)皿中培養(yǎng)了這種腦免疫細(xì)胞（稱為小膠質(zhì)細(xì)胞）。向這些細(xì)胞施加淀粉樣蛋白會(huì)導(dǎo)致它們積累脂肪，尤其是當(dāng)它們攜帶 APOE4 變體時(shí)。

研究團(tuán)隊(duì)得出結(jié)論，在阿爾茨海默病中，淀粉樣蛋白的積累會(huì)引發(fā)脂肪積累。這進(jìn)而導(dǎo)致神經(jīng)元內(nèi) tau 蛋白的積累，從而引發(fā)細(xì)胞死亡，進(jìn)而導(dǎo)致記憶喪失和混亂等癥狀。

創(chuàng)立于1908年的斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院

參考文獻(xiàn)

Source：Medical Xpress

Root cause of Alzheimer's may be fat buildup in brain cells, research suggests

Reference：

Haney, M.S., Pálovics, R., Munson, C.N. et al. APOE4/4 is linked to damaging lipid droplets in Alzheimer’s disease microglia. Nature (2024). https://doi.org/10.1038/s41586-024-07185-7

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       原文標(biāo)題 : 阿爾茨海默病的根本原因是腦細(xì)胞中的脂肪堆積？