這張圖片展示了類蛋白聚合物（紅色）在小鼠模型腦細(xì)胞中的效果。這種納米級(jí)聚合物旨在改變兩種蛋白質(zhì)之間的相互作用，以對(duì)抗細(xì)胞中的氧化應(yīng)激

新研發(fā)的一種能夠模擬蛋白質(zhì)行為的納米材料，可能成為治療阿爾茨海默病和其他神經(jīng)退行性疾病的有效工具。這種納米材料改變了腦細(xì)胞中兩種關(guān)鍵蛋白質(zhì)之間的相互作用，從而可能產(chǎn)生強(qiáng)大的治療效果。

威斯康星大學(xué)麥迪遜分校

4月25日消息

這項(xiàng)創(chuàng)新性的發(fā)現(xiàn)最近發(fā)表在《先進(jìn)材料》（Advanced Materials）雜志上，得益于威斯康星大學(xué)麥迪遜分校（University of Wisconsin-Madison，UW–Madison）的科學(xué)家與西北大學(xué)（Northwestern University，NU）納米材料工程師之間的合作。論文題目“利用類蛋白聚合物抑制Keap1/Nrf2蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用”（Inhibiting the Keap1/Nrf2 Protein-Protein Interaction with Protein-Like Polymers）。

研究于2024年1月19日發(fā)表在《Advanced Materials》（最新影響因子：29.4）雜志上

這項(xiàng)工作的核心是改變兩種蛋白質(zhì)之間的相互作用，這兩種蛋白質(zhì)被認(rèn)為與阿爾茨海默病、帕金森病和肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS）等疾病的發(fā)病過(guò)程有關(guān)。

第一種蛋白質(zhì)叫做 Nrf2，它是一種特殊的蛋白質(zhì)，被稱為轉(zhuǎn)錄因子，能夠在細(xì)胞內(nèi)開(kāi)啟和關(guān)閉基因。

Nrf2 的重要功能之一是其抗氧化作用。雖然不同的神經(jīng)退行性疾病由不同的疾病過(guò)程引起，但它們之間的共同點(diǎn)是氧化應(yīng)激對(duì)神經(jīng)元和其他神經(jīng)細(xì)胞的有毒影響。Nrf2 在腦細(xì)胞中對(duì)抗這種有毒應(yīng)激，有助于預(yù)防疾病。

2022年研究發(fā)現(xiàn)星形膠質(zhì)細(xì)胞中增加Nrf2的活性，有助于保護(hù)阿爾茨海默病小鼠模型中的神經(jīng)元，顯著減少記憶喪失。

UW–Madison 藥學(xué)院的教授 Jeffrey Johnson 和他的妻子、該校藥學(xué)院的資深科學(xué)家 Delinda Johnson 幾十年來(lái)一直在研究 Nrf2 作為治療神經(jīng)退行性疾病的潛在靶點(diǎn)。2022 年，Johnson 夫婦和另一組合作者發(fā)現(xiàn)，在大腦的特定細(xì)胞類型——星形膠質(zhì)細(xì)胞中增加 Nrf2 的活性，有助于保護(hù)阿爾茨海默病小鼠模型中的神經(jīng)元，顯著減少記憶喪失。

雖然這項(xiàng)早期研究表明增加 Nrf2 的活性可能構(gòu)成阿爾茨海默病治療的基礎(chǔ)，但科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，有效地在大腦內(nèi)靶向這種蛋白質(zhì)具有挑戰(zhàn)性。

“藥物很難進(jìn)入大腦，而且很難找到能激活 Nrf2 且沒(méi)有大量脫靶效應(yīng)的藥物，” Jeffrey Johnson 說(shuō)。

Jeffrey 和Delinda Johnson在威斯康星大學(xué)麥迪遜分校校園的實(shí)驗(yàn)室工作

于是，新型的納米材料應(yīng)運(yùn)而生。這種合成材料被稱為類蛋白聚合物或 PLP，其設(shè)計(jì)目的是像蛋白質(zhì)一樣與蛋白質(zhì)結(jié)合。這種納米級(jí)模仿物是由 Nathan Gianneschi 領(lǐng)導(dǎo)的一個(gè)團(tuán)隊(duì)研發(fā)的，Gianneschi 是西北大學(xué)的化學(xué)教授，也是該校國(guó)際納米技術(shù)研究所（International Institute for Nanotechnology，IIN）的教員。

Gianneschi 設(shè)計(jì)了多種 PLP 來(lái)靶向不同的蛋白質(zhì)。這種特殊的 PLP 被設(shè)計(jì)用來(lái)改變 Nrf2 和另一種叫做 Keap1 的蛋白質(zhì)之間的相互作用。這種蛋白質(zhì)間的相互作用或通路是治療許多疾病的眾所周知的靶點(diǎn)，因?yàn)?Keap1 基本上控制著 Nrf2 何時(shí)對(duì)氧化應(yīng)激作出反應(yīng)并進(jìn)行抵抗。在不受壓力的情況下，Keap1 會(huì)釋放 Nrf2，以便在需要時(shí)進(jìn)行抗氧化工作。

Gianneschi 和 Johnson 夫婦是通過(guò) Robert Pacifici 聯(lián)系上的，Pacifici 是“治愈亨廷頓病倡議”（Cure Huntington's Disease Initiative，CHDI）基金會(huì)的首席科學(xué)官，該基金會(huì)資助旨在治療亨廷頓病（另一種神經(jīng)退行性疾�。┑难芯俊Ｔ摶�金會(huì)過(guò)去曾資助過(guò) Johnson 夫婦和 Gianneschi 的工作。

“只是順便說(shuō)一句，Nathan 和他在  Grove Biopharma（這是一家專注于治療性靶向蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用的臨床前生物技術(shù)初創(chuàng)公司）的同事曾對(duì) Robert 說(shuō)，他們正在考慮轉(zhuǎn)向靶向 Nrf2，” Johnson 說(shuō)，“而 Robert 說(shuō)，‘如果你們要這樣做，應(yīng)該給 Jeffrey Johnson 打電話。'”

很快，Johnson 夫婦和 Gianneschi 開(kāi)始討論 UW–Madison 實(shí)驗(yàn)室提供小鼠腦細(xì)胞模型的可能性，這些腦細(xì)胞用來(lái)測(cè)試 Gianneschi 的類蛋白質(zhì)的納米材料。

鑒于對(duì)類蛋白聚合物方法不熟悉，以及精確靶向腦細(xì)胞中蛋白質(zhì)的普遍困難，Jeffrey Johnson 表示，他最初對(duì)這種方法持懷疑態(tài)度。

“但后來(lái) Nathan 的一個(gè)學(xué)生帶著它來(lái)到這里，并將其應(yīng)用于我們的細(xì)胞上，效果竟然出奇地好，”他說(shuō)，“然后我們開(kāi)始深入研究。”

研究結(jié)果表明，Gianneschi 的類蛋白聚合物與 Keap1 的結(jié)合非常有效，這使得 Nrf2 能夠在細(xì)胞核中積累，從而增強(qiáng)其抗氧化功能。重要的是，它沒(méi)有產(chǎn)生其他旨在更好地激活 Nrf2 的策略所產(chǎn)生的不良脫靶效應(yīng)。 

雖然這項(xiàng)工作是在培養(yǎng)細(xì)胞中進(jìn)行的，但 Johnson 夫婦和 Gianneschi 現(xiàn)在正在神經(jīng)退行性疾病小鼠模型中更進(jìn)一步地研究。這是他們之前沒(méi)料到會(huì)參與的研究方向，但現(xiàn)在他們很興奮能夠繼續(xù)探索。

“我們?cè)谏�物材料方面沒(méi)有專業(yè)知識(shí)，” Delinda Johnson 說(shuō)，“因此，從西北大學(xué)獲得這方面的知識(shí)，然后在 UW 進(jìn)行生物學(xué)方面的研究，表明這種類型的合作非常重要。”

創(chuàng)立于1848年的威斯康星大學(xué)麥迪遜分校

創(chuàng)立于1851年的西北大學(xué)

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參考文獻(xiàn)

Source：University of Wisconsin-Madison

Nanomaterial that mimics proteins could be basis for new neurodegenerative disease treatments

Reference：

K. P. Carrow, H. L. Hamilton, M. P. Hopps, Y. Li, B. Qiao, N. C. Payne, M. P. Thompson, X. Zhang, A. Magassa, M. Fattah, S. Agarwal, M. P. Vincent, M. Buyanova, P. A. Bertin, R. Mazitschek, M. Olvera de la Cruz, D. A. Johnson, J. A. Johnson, N. C. Gianneschi, Inhibiting the Keap1/Nrf2 Protein-Protein Interaction with Protein-Like Polymers. Adv. Mater. 2024, 2311467. https://doi.org/10.1002/adma.202311467

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       原文標(biāo)題 : 模擬蛋白質(zhì)的納米材料可能是新型神經(jīng)退行性疾病治療方法的基礎(chǔ)