共聚焦激光掃描顯微鏡拍攝的細胞外囊泡

桑福德·伯納姆·普雷比斯醫(yī)學(xué)發(fā)現(xiàn)研究所（Sanford Burnham Prebys，SBP）的科學(xué)家們證明，在大腦中，在細胞間游走的囊泡攜帶的改變細胞功能的指令比以往認為的更為完整。

《EurekAlert》

4月8日消息

在《細胞報告》（Cell Reports）上發(fā)表的研究結(jié)果中，資深作者、醫(yī)學(xué)博士 Jerold Chun 博士及其團隊還發(fā)現(xiàn)，在來自阿爾茨海默病患者捐贈的死后腦樣本中，這些囊泡內(nèi)的生物指令存在顯著差異。

研究于2024年4月4日發(fā)表在《Cell Reports》（最新影響因子：8.8）雜志上

研究人員稱，這項研究中研究的微小腦泡為小型細胞外囊泡（sEVs）。這些微小的生物水球是由體內(nèi)大多數(shù)細胞產(chǎn)生的，用于運輸多種蛋白質(zhì)、脂質(zhì)和細胞代謝副產(chǎn)物，以及受體細胞用來構(gòu)建新蛋白質(zhì)的 RNA 核酸代碼。

由于這種具有生物活性物質(zhì)很容易引發(fā)其他細胞的變化，科學(xué)家們對腦 sEVs 很感興趣，因為它們可能是傳遞正常和錯誤的指令的媒介，這些指令涉及神經(jīng)退行性疾病（如阿爾茨海默�。�進展過程中在大腦中積累的錯誤折疊蛋白質(zhì)。

要成為導(dǎo)致不需要的蛋白質(zhì)積累的潛在因素，sEVs 必須攜帶具有足夠信息的藍圖，以使其他細胞能夠產(chǎn)生有問題的蛋白質(zhì)。大多數(shù)以前的研究表明，攜帶蛋白質(zhì)計劃的信使 RNA（mRNA）被切割成太多較短的片段，無法讓受體細胞改變其構(gòu)建模式。

“在我們的研究中，我們發(fā)現(xiàn)事實恰恰相反，”桑福德·伯納姆·普雷比斯遺傳障礙與衰老研究中心的教授 Jerold Chun 說，“通過使用一種相對較新的 DNA 測序技術(shù)——PacBio 長讀測序技術(shù)，我們鑒定出超過 10,000 個全長 mRNA。”

研究團隊從 12 名被診斷為阿爾茨海默病患者的死后腦樣本和 12 名無阿爾茨海默病（或其他已知神經(jīng)系統(tǒng)疾病）的捐贈者的前額葉皮層中分離出sEVs。所鑒定的 mRNA 中近 80% 為全長，允許它們被受體細胞轉(zhuǎn)錄成可行的蛋白質(zhì)。

“為了證實人類樣本中長讀測序的結(jié)果，我們還觀察了從小鼠細胞中分離出的囊泡，” SBP 博士后研究員、第一作者 Linnea Ransom 博士說，“我們在三種腦細胞類型（星形膠質(zhì)細胞、小膠質(zhì)細胞和神經(jīng)元）中發(fā)現(xiàn)了類似的結(jié)果，全長轉(zhuǎn)錄本的平均比例在 78% 至 86% 之間。”

除了分析和驗證關(guān)于腦 sEVs 中 mRNA 長度的結(jié)果外，研究人員還比較了sEV mRNA 轉(zhuǎn)錄組中反映的基因的順序。在阿爾茨海默病樣本中，有 700 個基因的表達增加，而近 1,500 個基因的活動減少。

科學(xué)家們確定，這 700 個上調(diào)基因與炎癥和免疫系統(tǒng)激活有關(guān)，這符合神經(jīng)退行性疾病（如阿爾茨海默病）中已知的腦部炎癥模式。研究人員還發(fā)現(xiàn)，先前全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）中與阿爾茨海默病相關(guān)的許多基因也存在于阿爾茨海默病 sEVs 中。

“這些囊泡中包含的基因表達的變化揭示了炎癥特征，這可能作為觀察阿爾茨海默病進展過程中大腦中發(fā)生的疾病過程的窗口，” Chun 說。

在這項研究之后，Chun 及其團隊將更深入地研究細胞如何包裝 sEVs，以及封閉的 mRNA 代碼如何導(dǎo)致阿爾茨海默病中受影響的其他腦細胞的功能變化。對 sEVs 及其 mRNA 內(nèi)容的更好理解可能有助于發(fā)現(xiàn)可用于改善阿爾茨海默病和其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病早期檢測的生物標志物，同時確定新的疾病機制以提供新的治療靶點。

“此外，sEVs 自然發(fā)生，作為細胞間運輸生物活性物質(zhì)的載體，因此也可能利用它們作為未來腦部療法的靶向輸送系統(tǒng)，” Chun 說。

創(chuàng)立于1976年的桑福德·伯納姆·普雷比斯醫(yī)學(xué)發(fā)現(xiàn)研究所

參考文獻

Source：Sanford-Burnham Prebys

Tiny brain bubbles carry complete codes

Reference：

Ransom LS, Liu CS, Dunsmore E, Palmer CR, Nicodemus J, Ziomek D, Williams N, Chun J. Human brain small extracellular vesicles contain selectively packaged, full-length mRNA. Cell Rep. 2024 Apr 4;43(4):114061. doi: 10.1016/j.celrep.2024.114061. Epub ahead of print. PMID: 38578831.

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       原文標題 : 微小的腦泡攜帶完整的編碼