前言 

呼吸道合胞病毒（Respiratory syncytial virus, RSV）屬于副黏病毒科的肺病毒屬，有包膜，基因組為非分節(jié)段的單負(fù)鏈RNA，主要編碼10種蛋白質(zhì)，即融合蛋白（F）、黏附蛋白（G）和小疏水蛋白（SH）三種跨膜蛋白，兩種基質(zhì)蛋白M1和M2，三種與病毒RNA相結(jié)合形成核衣殼的蛋白（N、P和L）以及兩種非結(jié)構(gòu)蛋白（NS1和NS2）。

RSV引起季節(jié)性感染，更頻繁地影響2歲以下的兒童，在6周至6個月的年齡范圍內(nèi)影響頻率更高，由于老年人免疫力降低，也會收到影響。RSV在影響幼兒和老年人的全球發(fā)病率和死亡率中占很大比例。2019年RSV導(dǎo)致3300萬下呼吸道感染（占所有的22%）、360萬住院人數(shù)和10萬5歲以下兒童死亡（占所有死亡人數(shù)的2%）。97%以上的RSV死亡發(fā)生在低收入和中等收入國家。

RSV的預(yù)防策略包括及被動和主動免疫。使用單克隆抗體的被動免疫是一種用于高危嬰兒的方法。1998年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了首款治療兒科RSV感染的人源化單抗palivizumab (Synagis)上市，但該藥僅在美國獲批用于治療早產(chǎn)兒。2023年7月，F(xiàn)DA又批準(zhǔn)了Nirsevimab（Beyfortus）用于預(yù)防新生兒和兒童的RSV下呼吸道疾病。

RSV疫苗的開發(fā)包括mRNA疫苗、減毒活疫苗、亞單位疫苗和針對不同病毒蛋白的重組載體候選疫苗。Arexvy（葛蘭素史克）是第一種可用于預(yù)防老年人下呼吸道感染的疫苗，于2023年5月獲FDA批準(zhǔn)用于60歲及以上年齡段人群。隨后輝瑞的Abrysvo也獲得批準(zhǔn)，并進(jìn)一步授權(quán)用于妊娠32-36周的孕婦，以預(yù)防出生至6個月大的嬰兒因RSV發(fā)生的下呼吸道感染。目前，多達(dá)24種以上針對RSV的疫苗正在臨床開發(fā)中，其中很大一部分候選疫苗針對的是RSV的F蛋白�？梢灶A(yù)見，未來RSV疫苗市場將面臨激烈的競爭。

mRNA疫苗

mRNA技術(shù)領(lǐng)域的研究對新冠疫苗的開發(fā)做出了重大貢獻(xiàn)。mRNA技術(shù)的貢獻(xiàn)對于開發(fā)傳染病爆發(fā)和癌癥治療中的疫苗至關(guān)重要。

mRNA-1345

mRNA-1345是一種目前處于臨床3期開發(fā)階段的候選疫苗，由莫德納公司生產(chǎn)，作為默克公司mRNA-1777疫苗的改進(jìn)候選疫苗，旨在實(shí)現(xiàn)RSV F蛋白（PreF）的穩(wěn)定融合形式。mRNA-1345的一期臨床試驗(yàn)（NCT04528719）的中期結(jié)果在年輕人中顯示出可接受的安全性，并提高了針對兩種RSV毒株的中和抗體滴度。ConquerRSV是一項(xiàng)針對60歲以上成年人的II/III期臨床研究（NCT05127434），疫苗有效性達(dá)到83.7%。在這些結(jié)果的支持下，莫德納公司于2023年7月申請了mRNA-1345的市場批準(zhǔn)。

RSV mRNA LNP CL-0059 和 RSV mRNA LNP CL-0137

賽諾菲最近在成年人中啟動了一項(xiàng)新的針對RSV的mRNA疫苗的I/II期臨床試驗(yàn)（NCT05639894），該試驗(yàn)通過兩種不同類型的脂質(zhì)納米顆粒（LNP）遞送，命名為LNP CL-0059和LNP CL-0137，預(yù)計(jì)將于2025年4月結(jié)束。

減毒活疫苗/嵌合疫苗

與其他疫苗類型相比，減毒活疫苗在不強(qiáng)制添加佐劑的情況下，通過誘導(dǎo)類似于病原體自然感染情況下的免疫反應(yīng)，誘導(dǎo)高免疫反應(yīng)率。然而，由于嚴(yán)重感染或先天性傳播風(fēng)險(xiǎn)，免疫功能低下的人和孕婦通常分別避免使用減毒活疫苗。

BLB-201

在BLB-201候選疫苗中，使用編碼全長RSV F蛋白的5型副流感病毒（PIV5）通過鼻腔途徑遞送抗原。BLB-201由美國藍(lán)湖生物技術(shù)公司開發(fā)，旨在預(yù)防老年人和2歲以下幼兒的病毒感染；目前正處于2期臨床的開發(fā)階段。一項(xiàng)I期試驗(yàn)（NCT05281263）的中期數(shù)據(jù)表明，64%的參與者的抗體反應(yīng)增加，沒有重大安全問題。

CodaVax RSV

Codagenix公司開發(fā)的CodaVax-RSV基于基因組中的數(shù)百個修飾，這些修飾產(chǎn)生了一種減毒的、完全功能性的病毒。臨床前研究的數(shù)據(jù)表明，該病毒的傳染性明顯低于野生型RSV病毒，同時誘導(dǎo)細(xì)胞和體液免疫。一項(xiàng)I期研究（NCT04295070）已經(jīng)完成，并達(dá)到了安全性和誘導(dǎo)細(xì)胞免疫的主要終點(diǎn)。

RSV-ΔG

Intravacc公司開發(fā)這種候選疫苗中，G蛋白的遺傳信息從病毒中刪除。棉鼠模型通過鼻內(nèi)給藥顯示了不含G蛋白的修飾病毒的安全性和免疫原性特征。第一階段臨床試驗(yàn)的結(jié)果沒有顯示在所測試的血清陽性人群中有顯著的免疫誘導(dǎo)。因此，該公司下一步是準(zhǔn)備進(jìn)行劑量遞增試驗(yàn)。

rBCG-N-hRSV

BCG在臨床實(shí)踐中已被證明在誘導(dǎo)免疫方面非常有效。再加上BCG可以安全地在幼兒和嬰兒中使用，使BCG成為用作重組疫苗載體的合適候選者。rBCG-N-hRSV是由智利天主教大學(xué)開發(fā)的候選疫苗，由經(jīng)修飾以表達(dá)RSV N蛋白的減毒活BCG疫苗組成。I期臨床試驗(yàn)（NCT03213405）顯示了良好的安全性，針對N-RSV和BCG的IgG抗體呈上升趨勢。

SeVRSV

SeVRSV由美國國家過敏和傳染病研究所支持，一種基于仙臺病毒的減毒活疫苗。盡管在一期臨床試驗(yàn)（NCT03473002）中誘導(dǎo)免疫反應(yīng)水平較低，但安全性良好，其正在進(jìn)行進(jìn)一步評估。

MV-012-968

MV-012-968是Meissa疫苗公司的候選疫苗，是一種通過NS1、NS2和G基因的密碼子去優(yōu)化以及SH基因的去除產(chǎn)生的減毒活疫苗，修飾的異常密碼子導(dǎo)致無能翻譯，可以實(shí)現(xiàn)高衰減率。一項(xiàng)在兒童中的I期試驗(yàn)（NCT04909021）證實(shí)了其安全性，并表明78%的研究組人群的中和抗體得到了促進(jìn)。該疫苗的二期臨床試驗(yàn)（NCT04690335）已經(jīng)完成，結(jié)果未公布。

VAD00001

賽諾菲巴斯德最近完成了一項(xiàng)針對兒童的減毒活疫苗 VAD00001的I/II期試驗(yàn)（NCT04491877）研究，但沒有公布結(jié)果。

RSVΔNS2/Δ1313/I1314L

該候選疫苗的衰減技術(shù)包括從基因組中刪除NS2基因、刪除L基因中的Δ1313密碼子以及密碼子1314處的穩(wěn)定修飾。在兒童的一期試驗(yàn)（NCT03227029）中，RSVΔNS2/Δ1313/I1314L與另一種候選疫苗RSV 276一起進(jìn)行了測試。RSV/ΔNS2/Δ1313/I1314L在60%的疫苗接種者中，，使血清RSV中和滴度和抗RSV F IgG滴度增加了4倍。

RSV LID/ΔM2–2/1030s

這一候選疫苗基于刪除M2-2蛋白的衰減技術(shù)。在血清陰性兒童的I期臨床試驗(yàn)（NCT02794870和NCT02952339）中，該疫苗被證明是安全和穩(wěn)定的。據(jù)報(bào)道，90%和85%的疫苗接種者分別有血清抗體測定和RSV F特異性抗體的滴度增加。

RSV 6120/ΔNS2/1030s

NS2缺失突變是該候選疫苗的特征。此外，包括聚合酶L蛋白（1030s）的修飾。血清陽性和血清陰性兒童參加了該候選疫苗的I期試驗(yàn)（NCT03387137），但未公布結(jié)果。

RSV 6120/F1/G2/ΔNS1和RSV 6120/ΔNS1

RSV 6120/ΔNS1在NS1中含有一個缺失。相比之下，RSV 6120/F1/G2/ΔNS1還包括F基因的密碼子優(yōu)化修飾，以及F基因和G基因在其他基因組位置的轉(zhuǎn)移，以優(yōu)化翻譯。評估該疫苗的I期（NCT03596801）試驗(yàn)?zāi)壳罢�在招募中�?/p>

基于亞單位/病毒樣顆粒（VLP）的疫苗

亞單位疫苗由所需病原體的純化片段組成，這些片段可以是肽、蛋白質(zhì)或多糖，缺乏整個病原體的基因組，從而產(chǎn)生安全性更高的無毒疫苗。然而，與此同時，這種特定特征可能導(dǎo)致疫苗有效性降低，并需要使用佐劑。

Arexvy/RRSVPreF3 OA（GSK3844766A）

Arexvy是一種單劑量亞單位疫苗，由葛蘭素史克開發(fā)，由穩(wěn)定在其融合前形式的RSV-F蛋白和AS01E佐劑組合而成，是FDA批準(zhǔn)的第一種預(yù)防性疫苗，用于60歲以上人群中預(yù)防RSV介導(dǎo)的下呼吸道疾�。↙RTD）。

Abrysvo/RSVpreF

Abrysvo是一種二價亞單位候選疫苗，該疫苗基于美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）發(fā)表的PreF蛋白穩(wěn)定結(jié)構(gòu)技術(shù)。該疫苗由輝瑞公司開發(fā)，并在葛蘭素史克的Arexvy批準(zhǔn)后不久，獲得了FDA批準(zhǔn)，用于60歲或60歲以上受試者的RSV預(yù)防。到2023年8月，F(xiàn)DA增加了在妊娠晚期，特別是孕齡第32周至第36周期間，預(yù)防新生兒和嬰兒LRTD和RSV引起的嚴(yán)重疾病。

IVX-A12

IVX-A12是Icosavax公司開發(fā)的二價候選疫苗，由抗RSV的候選物IVX-121和抗hMPV的候選物IVX-241組成，旨在預(yù)防這兩種感染。該疫苗技術(shù)基于VLP，特別是IVX-121。VLP導(dǎo)致穩(wěn)定的RSV-PreF蛋白的多價呈遞。

2023年5月公布了I期研究（NCT05664334）的中期分析結(jié)果，沒有顯著的安全信號，針對兩種RSV毒株的中和抗體滴度分別增加了4倍和3倍。hMPV測量也出現(xiàn)了類似的結(jié)果。2023年6月，該公司在60至85歲的成年人中啟動了該疫苗的IIa期（NCT05903183）臨床試驗(yàn)。

V-306

V-306由Virometix開發(fā)，是一種自組裝的VLP候選疫苗，其表面存在RSV F蛋白（FsII）的抗原位點(diǎn)II的多個表位。V-306在一項(xiàng)I期臨床試驗(yàn)（NCT04519073）中對60名18-45歲的健康女性進(jìn)行了測試。結(jié)果表明，該疫苗是安全的，關(guān)于表位特異性FsII-IgG抗體，在中劑量組和高劑量組中觀察到增加趨勢，但第二劑量后進(jìn)一步增加的幅度減小。

DPX-RSV（A）

DPX-RSV（A）利用了一種DepoVax的油基系統(tǒng)，使用的抗原來自RSV-a SHe蛋白中發(fā)現(xiàn)的肽。是新興的利用SH蛋白作為RSV的疫苗抗原平臺。在一項(xiàng)I期試驗(yàn)（NCT02472548）中，該疫苗顯示出抗體誘導(dǎo)的效力。

VN-0200

VN-0200由一家日本公司開發(fā)，該候選疫苗使用VAGA-9001a作為抗原，結(jié)合MABH-9002b作為免疫刺激劑。公司沒有提供關(guān)于抗原靶標(biāo)的進(jìn)一步的生物學(xué)信息。目前，一項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)（NCT05547087）正在日本進(jìn)行，但尚未公布結(jié)果。

BARS13（ADV110）

Advacine公司的BARS13使用在細(xì)菌平臺中產(chǎn)生的RSV G蛋白作為抗原。此外，該疫苗加入了環(huán)孢菌素A（CsA）是改變免疫反應(yīng)的因素。這種組合旨在刺激調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）和白細(xì)胞介素-10（IL-10）的釋放，以消除疫苗增強(qiáng)型疾病（VED）發(fā)生的機(jī)會。在一項(xiàng)I期研究（NCT04851977）中對BARS13進(jìn)行了臨床評估，顯示了良好安全性，其RSV-G特異性IgG抗體的測量值增加，并一直保持到接種后第60天。

DS-Cav1（VRC-RSVRGP084-00-VP）

DS-Cav1由美國國家衛(wèi)生研究所和美國國家過敏和傳染病研究所開發(fā)。它構(gòu)成了一個蛋白質(zhì)亞基分子，特別是RSV F蛋白PreF構(gòu)象的穩(wěn)定產(chǎn)物，通過修飾產(chǎn)生。具體而言，二硫化（DS）和空腔填充改變（Cav1）的設(shè)計(jì)有助于穩(wěn)定F蛋白的PreF形式。I期試驗(yàn)的結(jié)果證實(shí)了該疫苗具有可接受的安全性，針對兩種RSV毒株的中和抗體滴度的升高。

基于重組病毒載體的疫苗

載體是疫苗開發(fā)的重要策略，具有復(fù)制能力的病毒載體激活細(xì)胞和體液免疫。復(fù)制后，子代病毒可以倍增疫苗的效果，就像自然感染一樣。

MVA-BN-RSV

由Bavarian Nordic開發(fā)的MVA-BN-RSV靶向兩種RSV菌株，并遞送蛋白質(zhì)F、G、N和M2的遺傳信息。BavarianNordic與中國的優(yōu)銳醫(yī)藥合作，在中國市場進(jìn)行進(jìn)一步的研究和開發(fā)。在一期和二期臨床試驗(yàn)在安全性和免疫誘導(dǎo)方面取得積極結(jié)果后，該公司啟動了目前正在進(jìn)行的名為VANIR的三期試驗(yàn)。

Ad26.RSV.preF

Janssen開發(fā)了Ad26.RSV.preF作為預(yù)防老年人和兒童RSV感染的候選疫苗。該疫苗使用復(fù)制缺陷腺病毒26作為載體，經(jīng)修飾以穩(wěn)定的PreF形式表達(dá)F蛋白。EVERGREEN是一項(xiàng)多中心III期臨床試驗(yàn)，旨在測試基于Ad26.RSV.preF的疫苗在預(yù)防成人RSV引起的LRTD方面的潛力。2023年3月，Janssen宣布撤回針對老年人呼吸道合胞病毒的疫苗開發(fā)，并提前終止EVERGREEN研究。根據(jù)報(bào)告，該公司在投資與人群利益高度相關(guān)藥物方面的不同方向是這一變化的基礎(chǔ)。

小結(jié)

呼吸道合胞病毒與全球340萬人住院有關(guān)，其中美國有17.5萬人涉及5歲以下的幼兒。關(guān)于全球死亡率，死亡事件在95000至150000人之間，美國成年人口中約有14000起死亡事件。

呼吸道合胞病毒的流行病學(xué)和全球疾病負(fù)擔(dān)突顯了預(yù)防方法的必要性。最近，兩種疫苗被批準(zhǔn)用于RSV的主動免疫，多種候選疫苗正在開發(fā)中，包括基于mRNA、亞單位和病毒顆粒的減毒活疫苗或嵌合疫苗，以及基于重組載體的疫苗。根據(jù)臨床試驗(yàn)的積極結(jié)果，預(yù)計(jì)未來幾年將擴(kuò)大已批準(zhǔn)的預(yù)防性呼吸道合胞病毒疫苗，各種新疫苗將進(jìn)入臨床開發(fā)階段。

參考文獻(xiàn)：

1.RespiratorySyncytial Virus Vaccines: A Review of the Candidates and the Approved Vaccines.Pathogens.2023 Oct 19;12(10):1259.

       原文標(biāo)題 : RSV疫苗的研究進(jìn)展