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繁華褪去,冷靜思考合成生物學(xué)的“紅與黑”

本文系基于公開資料撰寫,僅作為信息交流之用,不構(gòu)成任何投資建議。

2024年夏初之季,合成生物學(xué)是資本市場(chǎng)風(fēng)口之一。

從4月20日至5月8日,A股50支合成生物概念股中,只有兩支出現(xiàn)下跌,平均漲幅幅度達(dá)23.5%。其中,川寧生物、蔚藍(lán)生物更是分別上漲91.42%、90.41%,差點(diǎn)實(shí)現(xiàn)股價(jià)翻倍;富士萊、廣濟(jì)藥業(yè)、圣達(dá)生物期間股價(jià)累計(jì)漲幅也超過(guò)50%。

繁華之下,投資者總是會(huì)被利好蒙住雙眼。如今合成生物學(xué)熱度消退,讓我們靜下心來(lái)冷靜思考,這究竟是一個(gè)怎樣的賽道?它真的可以顛覆未來(lái)嗎?

01第三次生物科技革命

合成生物學(xué)可以理解為生物學(xué)的工程化,相當(dāng)于解構(gòu)各種基礎(chǔ)生物元件,然后重新構(gòu)建具有期望功能的生物系統(tǒng),生產(chǎn)各種我們想要的東西?此粕衩氐暮铣缮飳W(xué),最初實(shí)則是用來(lái)生產(chǎn)“合牛”(人工合成結(jié)晶牛胰島素)的。

圖:合成生物學(xué)鏈條,來(lái)源:國(guó)聯(lián)證券

20世紀(jì)前頁(yè),胰島素剛被證實(shí)能夠治療糖尿病,仍是一種極為針對(duì)的藥品。在當(dāng)時(shí),胰島素主要是從豬的胰腺中提煉,不僅數(shù)量稀少,價(jià)格昂貴,而且還經(jīng)常伴有副作用。直至1956年,我國(guó)科學(xué)家開始運(yùn)用合成生物學(xué)人工合成結(jié)晶牛胰島素,才將胰島素價(jià)格打下來(lái),而且純度更高、副作用更小,拯救了無(wú)數(shù)糖尿病患者的生命。

這是合成生物學(xué)的第一次應(yīng)用,雖然碩果豐厚,但卻并未引起業(yè)界重視。直至千禧年之后,隨著一系列新技術(shù)的突破,如DNA測(cè)序、合成、基因編輯、底盤細(xì)胞構(gòu)建、人工智能等,讓合成生物學(xué)重新被產(chǎn)業(yè)科學(xué)家所重視。

2000年,美國(guó)科學(xué)家Gardner成功在大腸桿菌中利用基因元件構(gòu)建 “邏輯線路”,標(biāo)志著合成生物學(xué)作為一項(xiàng)新的領(lǐng)域正式產(chǎn)生。

2003年,美國(guó)加州大學(xué)Jay D. Keasling教授在大腸桿菌中成功合成青蒿酸的前體物——青蒿二烯,開啟了人造細(xì)胞工廠生產(chǎn)植物來(lái)源天然化合物的新時(shí)代。

2015年,美國(guó)斯坦福大學(xué)的研究人員利用基因改造的酵母,實(shí)現(xiàn)了阿片類藥物的全合成。

2021年,中國(guó)科研團(tuán)隊(duì)利用二氧化碳合成淀粉,又將合成生物學(xué)帶到了一個(gè)新的高度。

通過(guò)合成生物學(xué),人類以類似計(jì)算機(jī)編程的方式,利用基因編輯技術(shù)“編寫”改造生命體,借助生命體高效的代謝系統(tǒng),在生物體內(nèi)定向、高效組裝物質(zhì)和材料。合成生物學(xué)正在發(fā)展成為一個(gè)基礎(chǔ)性和工具性的學(xué)科,理論上,可以合成任何想象的到物質(zhì)。麥肯錫數(shù)據(jù)顯示,未來(lái)全球60%的物質(zhì)生產(chǎn)可通過(guò)生物制造方式實(shí)現(xiàn)。

基于合成生物學(xué)強(qiáng)大的顛覆能力,它被視作繼“DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)”、“基因組技術(shù)”之后的第三次生物科技革命,推動(dòng)人類實(shí)現(xiàn)從“認(rèn)識(shí)生命”到“設(shè)計(jì)生命”的偉大跨越。

目前,合成生物學(xué)已在醫(yī)藥、化學(xué)品、食品、材料、生物燃料、環(huán)境等領(lǐng)域展現(xiàn)出廣闊應(yīng)用前景。與傳統(tǒng)的生產(chǎn)方式相比,合成生物制造憑借細(xì)胞工廠高效的代謝系統(tǒng),表現(xiàn)出的核心優(yōu)勢(shì)包括產(chǎn)品成本低、反應(yīng)條件溫和、對(duì)環(huán)境污染較小等。以上述二氧化碳合成淀粉為例,1立方米體積的生物反應(yīng)器年產(chǎn)淀粉量約等于中國(guó)5畝玉米地的年產(chǎn)總淀粉量。

根據(jù)白宮簡(jiǎn)報(bào)《拜登總統(tǒng)將啟動(dòng)國(guó)家生物技術(shù)和生物制造計(jì)劃》,到本世紀(jì)末,生物制造可能占全球制造業(yè)產(chǎn)出的三分之一以上,價(jià)值接近30萬(wàn)億美元,合成生物學(xué)的發(fā)展極有可能帶來(lái)新一輪的產(chǎn)業(yè)革命。

圖:全球合成生物學(xué)行業(yè)規(guī)模(億美元),來(lái)源:交銀國(guó)際

在我國(guó),《“十四五”生物經(jīng)濟(jì)發(fā)展規(guī)劃》中,明確提出了合成生物學(xué)作為關(guān)鍵技術(shù)創(chuàng)新領(lǐng)域,要求突破一系列核心技術(shù),促進(jìn)其在醫(yī)藥、農(nóng)業(yè)、化工、能源等多領(lǐng)域的應(yīng)用轉(zhuǎn)化。同時(shí)出臺(tái)的一系列支持科技創(chuàng)新和戰(zhàn)略性新興產(chǎn)業(yè)發(fā)展的政策文件中,都包含了對(duì)合成生物技術(shù)研發(fā)、產(chǎn)業(yè)化項(xiàng)目的支持措施。

雖然合成生物學(xué)在各個(gè)領(lǐng)域展現(xiàn)出廣闊的應(yīng)用前景,在政策和資本層面表現(xiàn)活躍,但就目前而言,受限于技術(shù)成熟度和市場(chǎng)拓展等因素,下游應(yīng)用領(lǐng)域中只有醫(yī)藥領(lǐng)域和化工領(lǐng)域是最具確定性的。

02當(dāng)合成生物學(xué)遇見醫(yī)學(xué)

預(yù)計(jì)未來(lái)10-20年,合成生物學(xué)應(yīng)用可能對(duì)全球每年產(chǎn)生2-4萬(wàn)億美元的直接經(jīng)濟(jì)影響。其中,醫(yī)藥與健康領(lǐng)域占比最大,行業(yè)規(guī)模達(dá)到0.5-1.3萬(wàn)億美元(占比35%)。

從技術(shù)角度,合成生物學(xué)對(duì)醫(yī)藥行業(yè)的影響主要有兩種方式:一是涉及生物合成途徑、基因網(wǎng)絡(luò)、蛋白質(zhì)和分子開關(guān)的工程,以改善用于體外和體內(nèi)應(yīng)用的自然細(xì)胞過(guò)程;二是包括對(duì)天然細(xì)胞、生物體進(jìn)行工程改造以改善其功能或創(chuàng)造具有新功能的新型合成細(xì)胞或生物體。具體到應(yīng)用領(lǐng)域,合成生物學(xué)可以在藥物研發(fā)、醫(yī)療診斷、藥物制造等領(lǐng)域產(chǎn)生“顛覆性”的變革。

(1)藥物研發(fā)領(lǐng)域

在藥物研發(fā)領(lǐng)域。藥物研發(fā)流程通常包括藥物探索、藥學(xué)研究、臨床前生物研究、臨床研究以及臨床后審批上市等五大基本階段。在傳統(tǒng)藥物研發(fā)過(guò)程中,不僅需要耗費(fèi)大量的資金和時(shí)間,其中任何一個(gè)階段失敗都將前功盡棄。據(jù)統(tǒng)計(jì),一款新藥從I期臨床到成功獲批上市的平均成功率僅有7.9%。

合成生物學(xué)有望大幅提升新藥研發(fā)的成功率。在藥物探索和藥學(xué)研究領(lǐng)域,合成生物學(xué)能夠通過(guò)設(shè)計(jì)和構(gòu)建合成基因組,快速生成大量候選藥物,并通過(guò)高通量篩選技術(shù),快速鑒定出具有潛在藥效的化合物。

圖:合成生物學(xué)研發(fā)模式,來(lái)源:東方證券

同時(shí),基于合成生物學(xué)原理,還發(fā)展出多種新型的疾病治療手段,包括基因編輯、治療性核酸藥物、細(xì)胞治療、基于病毒的疾病治療、細(xì)菌治療和一些類器官應(yīng)用等。特別是CRISPR-Cas技術(shù)的應(yīng)用,讓基因編輯技術(shù)可以對(duì)特定基因進(jìn)行精準(zhǔn)調(diào)控,理論上通過(guò)基因編輯可以治愈所有這種類型的疾病,讓過(guò)去認(rèn)為的不治之癥有了希望。

(2)醫(yī)療診斷領(lǐng)域

在醫(yī)療診斷領(lǐng)域。傳統(tǒng)的診斷方法,可能無(wú)法準(zhǔn)確診斷所有類型的疾病,尤其是在早期或癥狀不典型的疾病。

基于合成生物學(xué)的診斷方法,可以解決傳統(tǒng)診斷方法存在的延遲性、成本高、侵入性等問(wèn)題。其中,癌癥等非傳染性疾病診斷主要利用生物傳感器來(lái)檢測(cè)早期腫瘤或其前體的失調(diào)特征產(chǎn)生放大的信號(hào),極大提高定量診斷的靈敏度、特異性和準(zhǔn)確性,降低診斷成本。

(3)藥物制造領(lǐng)域

在藥物制造領(lǐng)域。傳統(tǒng)的生產(chǎn)方法通常依賴于天然資源,存在著生產(chǎn)效率低、資源浪費(fèi)和環(huán)境影響等問(wèn)題。合成生物學(xué)制藥則能夠通過(guò)合成基因組和合成細(xì)胞的方法,將目標(biāo)基因?qū)氲焦こ叹曛,使其能夠高效地生產(chǎn)所需的化合物。理論上,通過(guò)傳統(tǒng)技術(shù)合成的醫(yī)藥中間體、原料藥、天然產(chǎn)物、大健康原料等產(chǎn)品均可以通過(guò)合成生物學(xué)優(yōu)化生產(chǎn)工藝,在降低成本的同時(shí)獲得綠色低碳的優(yōu)勢(shì)。

例如抗瘧藥物青蒿素的傳統(tǒng)生產(chǎn)模式是通過(guò)種植黃花蒿,經(jīng)過(guò) 18 個(gè)月生長(zhǎng)周期才可進(jìn)行提取。而利用合成生物學(xué)技術(shù),在大腸桿菌內(nèi)構(gòu)建青蒿酸的生物合成途徑,通過(guò)生物合成青蒿酸,然后再通過(guò)體外化學(xué)合成得到青蒿素,幾周內(nèi)便可大量生產(chǎn)青蒿素。

圖:青蒿素合成鏈條,來(lái)源:東興證券

隨著技術(shù)的進(jìn)步和應(yīng)用的深入,合成生物學(xué)有可能在未來(lái)醫(yī)藥領(lǐng)域扮演越來(lái)越重要的角色,藥物研發(fā)生產(chǎn)也將進(jìn)入新紀(jì)元。

03理想與現(xiàn)實(shí)

隨著各種新興技術(shù)的加持,合成生物學(xué)技術(shù)得到快速發(fā)展,讓全球知名投資機(jī)構(gòu)、創(chuàng)新研發(fā)企業(yè)紛紛加入合成生物學(xué)陣營(yíng)。

據(jù)SynBioBeta的數(shù)據(jù),2010-2020年,全球合成生物學(xué)投融資1130起,總金額超過(guò)210億美元。2021年,合成生物學(xué)領(lǐng)域的融資額達(dá)到了180億美元,幾乎相當(dāng)于前面12年的總和。但隨著熱潮褪去,投資熱度從2022年走向下降曲線。2023 年全年,合成生物學(xué)初創(chuàng)公司共計(jì)融資 69 億美元,比 2022 年總?cè)谫Y額減少了 31 億美元。

圖:全球合成生物融資概況,來(lái)源:SynBioBeta

與此同時(shí),中國(guó)市場(chǎng)的合成生物學(xué)投融資則是方興未艾。2018年至2022年,國(guó)內(nèi)合成生物學(xué)項(xiàng)目融資金額分別為26.71億元、4.03億元、21.59億元、22.95億元、66億元,并有望在今年達(dá)到新的高度。

從產(chǎn)業(yè)鏈分析,合成生物學(xué)產(chǎn)業(yè)鏈可以分為上中下游。

上游為工具類公司,包含基因測(cè)序、基因編輯和基因合成等公司,這類公司為合成生物學(xué)公司提供底層技術(shù)。國(guó)內(nèi)代表企業(yè)包括華大智造、金斯瑞生物、百奧賽圖、近岸蛋白等。

中游為平臺(tái)型企業(yè),主業(yè)涉及對(duì)生物系統(tǒng)和生物體進(jìn)行設(shè)計(jì)、開發(fā)和改造等,此類公司專注于菌株設(shè)計(jì)和改造,為產(chǎn)品型公司提供合成生物的研發(fā)外包服務(wù)。國(guó)內(nèi)代表企業(yè)包括恩和生物、引航生物、大灣生物、惠利生物等。

下游為產(chǎn)品應(yīng)用型企業(yè),直接面向各個(gè)終端領(lǐng)域進(jìn)行生產(chǎn),目前在工業(yè)生產(chǎn)及醫(yī)藥等領(lǐng)域進(jìn)展較快。國(guó)內(nèi)代表企業(yè)包括凱賽生物、川寧生物、華東醫(yī)藥、華熙生物等。

然而,雖然市場(chǎng)炒作很熱,但合成生物學(xué)仍然處于發(fā)展的早期,還面臨著一些挑戰(zhàn)和風(fēng)險(xiǎn)。

一方面,合成生物學(xué)概念性比較足,但企業(yè)盈利能力還十分弱;另一方面合成生物學(xué)涉及到大量的基因工程和基因組改造,對(duì)技術(shù)和人才的要求較高,距離大規(guī)模運(yùn)用還有較大的差距;此外還面臨著倫理和安全性的問(wèn)題,如基因突變的可能性和合成生物體的釋放對(duì)環(huán)境和生態(tài)系統(tǒng)的影響等。

2023年8月,全球合成生物學(xué)三巨頭之一Amyris宣布公司申請(qǐng)破產(chǎn)。這家合成生物產(chǎn)業(yè)化的鼻祖公司早在2005年就研發(fā)出一種能夠生產(chǎn)青蒿素的酵母菌株,并因此受到市場(chǎng)的廣泛關(guān)注,2010年成為合成生物學(xué)領(lǐng)域首家在納斯達(dá)克上市公司,2011年巔峰股價(jià)超過(guò)500美元/股。

隨后Amyris聚焦生物燃料賽道,試圖通過(guò)設(shè)計(jì)一種細(xì)菌,將甘蔗汁轉(zhuǎn)化為金合歡烯,再通過(guò)氫化過(guò)程制成與柴油特性相似的燃料。雖然技術(shù)上可行,但量產(chǎn)過(guò)程中遇到酵母細(xì)胞死亡和轉(zhuǎn)化率不足的問(wèn)題,經(jīng)過(guò)兩三年的商業(yè)實(shí)踐,最終未能實(shí)現(xiàn)產(chǎn)量目標(biāo),導(dǎo)致巨額虧損和股價(jià)大跌。

圖:合成生物學(xué)鼻祖Amyris股價(jià),來(lái)源:雪球

除了Amyris,平臺(tái)型合成生物學(xué)公司Zymergen,累計(jì)融資金額近10億美元,在首款商業(yè)化產(chǎn)品失敗后,被Ginkgo Bioworks以3億美元收購(gòu);而Ginkgo Bioworks的日子也不好過(guò),上市前累計(jì)獲得了近 15 億美元融資,后續(xù)市值最高一度達(dá)到了260億美元,如今市值已不足20億美元。

以國(guó)外合成生物學(xué)巨頭發(fā)展脈絡(luò)來(lái)看,在一個(gè)新興的領(lǐng)域,先行者未必意味著占據(jù)先發(fā)優(yōu)勢(shì),如果時(shí)機(jī)不成熟,前期的巨額投入?yún)s只能是為后來(lái)者開路。合成生物學(xué)或許在未來(lái)能夠顛覆一切,但絕對(duì)不是現(xiàn)在。

       原文標(biāo)題 : 繁華褪去,冷靜思考合成生物學(xué)的“紅與黑”

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