新冠疫苗之后，mRNA技術(shù)陷入了空窗期，質(zhì)疑聲四起，甚至被擔(dān)心是否曇花一現(xiàn)。

然而，從2023年的諾貝爾獎(jiǎng)，到今年Moderna的RSV mRNA疫苗獲批，BioNTech的產(chǎn)能擴(kuò)張，即使曾深陷泥沼的CureVac，也等來(lái)了自己的“騎士”，且新研究進(jìn)展不斷，質(zhì)疑不攻自破。

當(dāng)海外mRNA企業(yè)休整一番，繼續(xù)高歌猛進(jìn)之際，國(guó)內(nèi)企業(yè)卻步履維艱。曾經(jīng)的艾博生物、麗凡達(dá)等三劍客幾乎無(wú)一收獲，整個(gè)產(chǎn)業(yè)陷入一片停滯，甚至有被放棄的跡象。

最新的消息是，沃森生物“拋棄”艾博生物，重新調(diào)整自己的mRNA疫苗布局。這再次敲響了國(guó)內(nèi)mRNA行業(yè)低氣壓警報(bào)。不止產(chǎn)業(yè)資本，即便是在風(fēng)險(xiǎn)偏好最高的一級(jí)市場(chǎng)，對(duì)mRNA技術(shù)也愈發(fā)保守。

艾博生物創(chuàng)始人“無(wú)限潛力”的豪言壯語(yǔ)猶在耳畔，國(guó)內(nèi)蕭寂的現(xiàn)狀卻與海外蓬勃的景象形成鮮明對(duì)比。但絕望之余，mRNA的未來(lái)仍舊充滿想象，也許假以時(shí)日另一款爆款產(chǎn)品，就誕生在今天的廢墟之上。

只是，在憧憬未來(lái)之前，我們需要先回答一個(gè)問(wèn)題：誰(shuí)能成為mRNA企業(yè)的救星？是政策的扶持，資本的回暖，還是技術(shù)創(chuàng)新的突破呢？

/ 01 / Curevac還能從頭再來(lái)

新冠之后，海外mRNA三巨頭也徹底走到了命運(yùn)的分岔路口。

Moderna、BioNTech兩家公司快速實(shí)現(xiàn)新冠mRNA疫苗的緊急授權(quán)，從小型生物技術(shù)公司迅速成為市值千億的藥企。

然而，CureVac的新冠疫苗開(kāi)發(fā)計(jì)劃接連遭遇失敗，使得這家“風(fēng)聲很大”的企業(yè)錯(cuò)失了起飛的風(fēng)口，甚至淪落至資金幾近枯竭、大幅裁員的窘境。

回想2020年，CureVac風(fēng)光無(wú)限，德國(guó)政府于6月份以3億歐元收購(gòu)了CureVac23%的股份；一個(gè)月后，GSK斥資1.43億歐元投資CureVac，以共同開(kāi)發(fā)疫苗。

隨后，CureVac憑借這股東風(fēng)登陸納斯達(dá)克，股價(jià)一度高達(dá)150.8美元/股。

好景不長(zhǎng)，隨著新冠疫苗計(jì)劃的臨床失敗，CureVac的股票也開(kāi)始走向滑鐵盧。盡管期間CureVac努力推出二代新冠疫苗項(xiàng)目，但也于事無(wú)補(bǔ)。

靠著新冠疫苗及mRNA技術(shù)積累，CureVac融到了大筆資金，2020年底其賬上現(xiàn)金超過(guò)13億歐元，但截至2023年底只剩4.025億歐元。按照公司此前的支出狀況，撐不過(guò)兩年時(shí)間；其股價(jià)更是跌落至2美元左右，市值5億美元左右，只剩當(dāng)初的一個(gè)零頭。

大筆投入?yún)s沒(méi)成燒出一款成功上市的疫苗，現(xiàn)金告急、股價(jià)告急，CureVac的狀況并沒(méi)有比國(guó)內(nèi)mRNA企業(yè)好到哪里。

但好在，CureVac還有技術(shù)，其擁有的mRNA專利數(shù)量，在全球名列前茅；臨床研發(fā)也并未停滯不前，今年4月份，其與德克薩斯大學(xué)MD安德森癌癥中心宣布聯(lián)合開(kāi)發(fā)mRNA新型癌癥疫苗，與GSK合作的季節(jié)性流感疫苗也披露了二期中期數(shù)據(jù)。

但CureVac的資金狀況，不允許其加速研發(fā)進(jìn)展。關(guān)鍵時(shí)刻，GSK伸出了援手。

7月3日，雙方簽訂新的合作協(xié)議，替代此前的合作。根據(jù)協(xié)議，GSK將獲得在全球范圍內(nèi)開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化流感和COVID-19 mRNA 候選疫苗（包括聯(lián)合疫苗）的全部權(quán)利，CureVac將獲得4億歐元的預(yù)付款，和高達(dá)10.5億歐元的額外開(kāi)發(fā)、監(jiān)管和銷售里程碑付款以及分級(jí)版稅。

同一天，CureVac還宣布了戰(zhàn)略重組，包括裁員30%、專注腫瘤其他特定疾病的高價(jià)值mRNA管線等，將現(xiàn)金跑道延長(zhǎng)至2028年。

也就是說(shuō)，CureVac靠出售流感和新冠疫苗等管線，為自己爭(zhēng)取到了重新開(kāi)始的機(jī)會(huì)。按照規(guī)劃，其將在2025年底拿出有兩個(gè)臨床候選藥物，并打算在2026年底之前啟動(dòng)至少兩個(gè)新的1期試驗(yàn)。

盡管回歸技術(shù)研究和早期管線研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)更為巨大，但無(wú)論如何，CureVac起碼還有資本從頭再來(lái)。

/ 02 / “消失”的明星企業(yè)

當(dāng)海外mRNA企業(yè)或高歌猛進(jìn)，或涅槃重生之際，國(guó)內(nèi)整個(gè)產(chǎn)業(yè)卻陷入一片停滯。

無(wú)論艾博生物和麗凡達(dá)這些昔日的領(lǐng)頭羊，還是其后許多的國(guó)產(chǎn)mRNA企業(yè)，至今都沒(méi)有在國(guó)內(nèi)實(shí)現(xiàn)任何一款mRNA產(chǎn)品的獲批，曾經(jīng)一個(gè)個(gè)備受期待的研發(fā)管線也逐步銷聲匿跡。

其中，艾博生物曾是最被看好的那個(gè)。僅在2020-2021年間，其完成了4輪累計(jì)超10億美元的融資，投后估值約190億元。

新冠mRNA疫苗ARCoV是眾多資本，愿意搶著給艾博生物投資的核心因素。這款疫苗曾是國(guó)內(nèi)首個(gè)獲批臨床試驗(yàn)的新冠mRNA疫苗，也是最被看好的一款疫苗。

借助這款疫苗，艾博生物的合作方，沃森生物的股價(jià)曾在兩個(gè)月時(shí)間內(nèi)從40元/股沖至90元/股。

后來(lái)的事情大家也都知道了，在開(kāi)展臨床三期之后，ARCoV疫苗唯一能拿得出手的消息便是，它在2022年10月獲得了印尼的緊急用途許可，在國(guó)內(nèi)公開(kāi)的信息渠道上差不多是音訊全無(wú)。

盡管如此，對(duì)比其他企業(yè)，艾博生物的處境都要好得多。畢竟，其融資足夠多，也并未在產(chǎn)能方面過(guò)分消耗資金，還號(hào)稱擁有業(yè)界領(lǐng)先、具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的mRNA和納米遞送技術(shù)平臺(tái)，能夠覆蓋從mRNA設(shè)計(jì)、制劑開(kāi)發(fā)及大規(guī)模生產(chǎn)的各個(gè)環(huán)節(jié)。

艾博生物創(chuàng)始人英博在去年接受《福布斯》采訪時(shí)表示，所有的猜測(cè)和評(píng)論都是無(wú)意義的，唯有數(shù)據(jù)和行動(dòng)才是應(yīng)對(duì)一切不確定性的最好方式。

的確，就當(dāng)前國(guó)內(nèi)mRNA產(chǎn)業(yè)來(lái)說(shuō)，沒(méi)有什么比數(shù)據(jù)更具說(shuō)服力了。要想挽救岌岌可危的市場(chǎng)信心，唯有拿出新冠疫苗之外的產(chǎn)品和數(shù)據(jù)。

不過(guò)，這也正是尷尬與困難之處。

艾博生物已經(jīng)跟隨海外巨頭的腳步，將重心轉(zhuǎn)向了腫瘤領(lǐng)域。2023年5月19日，其曾向外透露其最新動(dòng)態(tài)：新冠mRNA疫苗依然在不斷迭代開(kāi)發(fā)，除此之外，一款編碼細(xì)胞因子IL-12的mRNA腫瘤免疫產(chǎn)品（ABO2011）已向國(guó)家藥監(jiān)局遞交臨床申請(qǐng)，一款有FIC潛力的肺癌新抗原治療型mRNA疫苗IIT工作也正式啟動(dòng)。

但就ABO2011的表現(xiàn)來(lái)看，其臨床進(jìn)展幾乎停滯不前。

去年6月下旬，ABO2011臨床試驗(yàn)獲得國(guó)家藥監(jiān)局批準(zhǔn)，適應(yīng)癥為系統(tǒng)化標(biāo)準(zhǔn)治療后進(jìn)展或轉(zhuǎn)移的晚期實(shí)體瘤。目前處于臨床招募階段，計(jì)劃入組218人，去年10月18日第一例患者入組，截至今年4月29日，已入組13人。

這樣的速度，顯然不具有說(shuō)服力。

/ 03 / 偶然與必然

和大多重要科學(xué)突破一樣，mRNA一夜成名歸功于數(shù)十年的厚積薄發(fā)。

從上世紀(jì)70年代萌芽到2020年疫苗的緊急獲批，mRNA技術(shù)發(fā)展之路充滿坎坷。比如，mRNA分子的關(guān)鍵修飾技術(shù)背后，是Katalin Karikó博士（2023年獲諾貝爾獎(jiǎng)）在mRNA研發(fā)領(lǐng)域坐了幾十年“冷板凳”才探尋到的突破。

BioNTech和Moderna也是在這個(gè)領(lǐng)域，摸索、積累了十幾年，碰上新冠疫情，才讓它們意外收獲了成功的第一個(gè)里程碑。有業(yè)內(nèi)人士曾言，如果不是這些積累以及這場(chǎng)大流行，mRNA疫苗的面世時(shí)間可能會(huì)推遲5到7年的時(shí)間。

偶然與必然的碰撞，mRNA技術(shù)承載了前所未有的期待，但真正的考驗(yàn)在于，技術(shù)根基是否牢固，能否持續(xù)激發(fā)市場(chǎng)的想象力。放眼全球，能自信給出肯定答復(fù)的企業(yè)，屈指可數(shù)。

從這個(gè)角度來(lái)說(shuō)，國(guó)內(nèi)mRNA企業(yè)遭遇的這場(chǎng)偶然變故，實(shí)際也是基于mRNA技術(shù)發(fā)展與行業(yè)變遷的必然。

相比海外，當(dāng)新冠風(fēng)口來(lái)襲，國(guó)內(nèi)mRNA企業(yè)尚處于將將起步階段，但在資本簇?fù)硐�，它們都被推到了一個(gè)很高的位置。這為后續(xù)的發(fā)展埋下了風(fēng)險(xiǎn)的種子。

很多投資機(jī)構(gòu)存在理解上的一個(gè)誤區(qū)，就是希望、甚至催促被投企業(yè)能快速造出一款新冠疫苗來(lái)，但mRNA新冠疫苗只是一時(shí)的，真正有價(jià)值的是mRNA技術(shù)平臺(tái)，包括mRNA修飾、AI輔助序列設(shè)計(jì)、遞送載體平臺(tái)、制劑等方面。

這些技術(shù)的成熟與市場(chǎng)認(rèn)可，不僅需要時(shí)間與深厚的技術(shù)積累，更需通過(guò)嚴(yán)格的臨床試驗(yàn)驗(yàn)證其安全性和有效性。

目前，只有少數(shù)企業(yè)如Moderna、Acuitas、Arbutus和艾博生物等，研發(fā)的脂質(zhì)納米粒（LNP）技術(shù)經(jīng)過(guò)大規(guī)模臨床驗(yàn)證，而其他企業(yè)要么依賴Moderna開(kāi)發(fā)的SM-102作為遞送系統(tǒng)的核心成分，要么自家的遞送系統(tǒng)及相關(guān)產(chǎn)品仍處于早期臨床階段，效果有待進(jìn)一步數(shù)據(jù)支持。

因此，當(dāng)新冠風(fēng)口遠(yuǎn)去，一批mRNA企業(yè)陷入“沉默”或“隕落”的結(jié)局。某種程度上，這是行業(yè)回歸理性后的必然結(jié)果，也是對(duì)技術(shù)積累與市場(chǎng)規(guī)律的再次確認(rèn)。

只是，瑟瑟寒冬中，誰(shuí)能拯救mRNA企業(yè)？

/ 04 / 拯救mRNA企業(yè)

相比兩年前整個(gè)mRNA賽道的炙手可熱，當(dāng)激情逐漸退卻，才是真正拉開(kāi)差距的關(guān)鍵時(shí)刻。

然而，前沿科技在早期總是會(huì)遇到投入巨大、效率低下、回報(bào)漫長(zhǎng)的問(wèn)題。但當(dāng)前市場(chǎng)環(huán)境已經(jīng)沒(méi)有太多耐心。

整個(gè)2023年，也只有少部分mRNA企業(yè)完成了融資，其中近半企業(yè)融資額不足億元。相比海外mRNA企業(yè)的燒錢(qián)力度，這些融資能為它們帶來(lái)多大的益處，還有待觀察。

6月25日，沃森生物發(fā)布公告稱，終止與艾博生物的兩款mRNA疫苗合作，包括新型冠狀病毒mRNA疫苗和帶狀皰疹mRNA 疫苗；與此同時(shí)，重設(shè)組織架構(gòu)，mRNA疫苗成為公司六大BU之一。

需要說(shuō)明的是，無(wú)論基礎(chǔ)科學(xué)研究，還是產(chǎn)業(yè)孵化，新療法/技術(shù)的騰飛都離不開(kāi)厚積薄發(fā)。

Moderna的成功便離不開(kāi)Flagship的一直陪伴。從2010年開(kāi)始在Flagship內(nèi)部孵化，到2012年Flagship為其提供約5000 萬(wàn)美元的初始融資，到2015年1月Moderna融資4.5億美元，再到疫情期間的大放異彩，一路走來(lái)，F(xiàn)lagship與Moderna共同經(jīng)歷了漫長(zhǎng)的蟄伏與等待。

某種程度上，當(dāng)前市場(chǎng)環(huán)境容錯(cuò)率很低。在藥物研發(fā)的高風(fēng)險(xiǎn)領(lǐng)域，成功與失敗的天平往往只在一線之間，一旦失敗，市場(chǎng)便會(huì)迅速轉(zhuǎn)向，留下企業(yè)獨(dú)自面對(duì)挑戰(zhàn)。這無(wú)疑為mRNA企業(yè)的轉(zhuǎn)型發(fā)展之路帶來(lái)了重重障礙。

實(shí)際上，自2022年開(kāi)始，仍然在研或短時(shí)間內(nèi)無(wú)法推進(jìn)至商業(yè)化階段的mRNA新冠疫苗的前景愈發(fā)暗淡后，國(guó)內(nèi)多家mRNA企業(yè)紛紛轉(zhuǎn)向，意圖在腫瘤治療等領(lǐng)域探索，但遞送系統(tǒng)、加帽技術(shù)和規(guī)�；�生產(chǎn)工藝等關(guān)鍵因素，很大程度上決定著mRNA企業(yè)的生死。

在這背后，技術(shù)、人才、時(shí)間和資金等，缺一不可。

任何一個(gè)領(lǐng)域，科學(xué)上的進(jìn)步能否在商業(yè)化中實(shí)現(xiàn)創(chuàng)新價(jià)值的兌現(xiàn)，都是一個(gè)未知數(shù)。但如果年輕的生物技術(shù)公司不追求突破性技術(shù)，產(chǎn)業(yè)資本不為潛在醫(yī)學(xué)突破的高風(fēng)險(xiǎn)長(zhǎng)期項(xiàng)目提供支持，我們又如何打破卡脖子技術(shù)，引領(lǐng)行業(yè)變革呢？

此時(shí)此刻，依舊年輕卻已歷經(jīng)風(fēng)雨的mRNA企業(yè)，迫切需要市場(chǎng)的理解、資本的耐心與政策的引導(dǎo)。

當(dāng)然，更重要的還是自救，擺脫浮躁、繼續(xù)深耕，乃至改變行業(yè)，始終保持那份最初的激情，去探索mRNA技術(shù)的無(wú)限可能，和屬于我們的輝煌時(shí)刻。

       原文標(biāo)題 : 拯救mRNA企業(yè)