科學(xué)家們對一種調(diào)節(jié)大腦中脂質(zhì)水平的分子有了更深入的了解。這一突破性進展最終可能會為額顳葉失智和阿爾茨海默病等疾病的治療帶來希望。

霍華德·休斯醫(yī)學(xué)研究所

10月17日

如何制造一種能夠分解大腦中其他脂肪分子，同時自身又不被破壞的脂肪分子？這個問題已經(jīng)困擾了科學(xué)家們半個世紀(jì)。

BMP，即雙（單酰甘油）磷酸酯是一種位于溶酶體（細胞的垃圾處理中心）中的磷脂。霍華德·休斯醫(yī)學(xué)研究所（Howard Hughes Medical Institute，HHMI）研究員 Tobias Walther 說：“ BMP 是降解的輔助因子，但它本身非常穩(wěn)定，且具有不尋常的化學(xué)性質(zhì)，正因如此，此前無人知曉其是如何生成的。”

在一項新研究中，Walther與斯隆-凱特琳研究所（Sloan Kettering Institute，SKI）細胞生物學(xué)項目的 Robert Farese 博士的團隊報告稱，在實驗室檢測、人體細胞以及動物模型中，需要兩種酶——磷脂酶 D3 和 D4（PLD3和PLD4）來生成 BMP。

他們的研究成果于近日發(fā)表在《細胞》（Cell）雜志上。論文題目“PLD3和PLD4合成S,S-BMP，這是一種關(guān)鍵的磷脂，能夠促進溶酶體中的脂質(zhì)降解”（PLD3 and PLD4 synthesize S,S-BMP, a key phospholipid enabling lipid degradation in lysosomes）。

研究于2024年10月17日發(fā)表在《Cell》（最新影響因子：45.5）雜志上

15 多年來，Walther 和 Farese 的實驗室一直在研究額顳葉失智（FTD），演員 Bruce Willis 于 2023 年被診斷出患有此病。FTD 會影響大腦的前額葉和顳葉，這兩個區(qū)域負責(zé)性格、判斷和言語。FTD 是 60 歲以下人群患失智癥最常見的原因，且目前尚無已知的治療方法。

在之前的研究中，研究人員發(fā)現(xiàn) FTD 患者大腦中的神經(jīng)節(jié)苷脂（Gangliosides，GA一種與糖結(jié)合的脂質(zhì)）水平升高。事實證明，這些分子之所以積累是因為它們的分解出現(xiàn)了問題。

“那時，我們對這種 BMP 分子產(chǎn)生了濃厚的興趣，并發(fā)現(xiàn)它在 FTD 患者的大腦中極低，” Farese 說。神經(jīng)節(jié)苷脂水平過高具有毒性，而 BMP 活性的變化與神經(jīng)退行性疾病有關(guān)，這表明控制神經(jīng)節(jié)苷脂的含量對于大腦功能的健康至關(guān)重要。

魔鏡啊魔鏡，墻上的魔鏡

Walther 表示，BMP 分子結(jié)構(gòu)非常特殊。“分子的結(jié)構(gòu)要么像左手，要么像右手，在某一層面上完全相同，但一個是另一個的鏡像，”他說。脂質(zhì)和磷脂幾乎總是呈“R”型構(gòu)型，但 BMP 是少數(shù)呈相反構(gòu)型（稱為“S”型）的磷脂之一。事實上，“手性”（Handedness）可以在 BMP 的兩個位置出現(xiàn)，而且都是 S 型。

當(dāng)所有其他（R型）脂質(zhì)在溶酶體中被破壞時，BMP 的 S 型手性正是使其在溶酶體中如此穩(wěn)定的原因。但這個困擾了科學(xué)家們 50 年的問題是——如果脂質(zhì)都是 R 型，那么其中一個是如何變成 S 型的呢？

改變分子的手性并非易事，而且很少發(fā)生，斯隆-凱特琳研究所的博士后研究員、這項研究的負責(zé)人 Shubham Singh 說。“脂質(zhì)生物化學(xué)中的一切都始于一種叫做 3-磷酸甘油的分子，它是 R 型，那么，在什么步驟中，你要將 R 型分子轉(zhuǎn)換為 S 型分子，或者將右手型分子轉(zhuǎn)換為左手型分子，從而生成 BMP？”

交換盛會

Singh 及其同事觀察到，人類細胞通過一種稱為轉(zhuǎn)磷脂�；�的反應(yīng)，在兩個不同的分子之間交換或替換甘油，從而生成 BMP 的 S 型。然后，Singh 通過仔細研究可能與脂質(zhì)相互作用的酶的蛋白質(zhì)序列，決定測試磷脂酶 D 酶。

PLD3定位于HMC3小膠質(zhì)細胞的溶酶體中，HMC3小膠質(zhì)細胞是一群在維持大腦健康中發(fā)揮關(guān)鍵作用的免疫細胞

通過一系列實驗，研究人員得出結(jié)論，PLD3 和 PLD4 催化了該反應(yīng)。提高 PLD3 或 PLD4 的表達水平會增加 BMP 的含量，而消除其活性的突變則會導(dǎo)致 BMP 含量降低。有趣的是，導(dǎo)致脊髓小腦性共濟失調(diào) 46 型（Spinocerebellar ataxia 46，SCA46一種罕見的神經(jīng)退行性疾病）或增加阿爾茨海默病風(fēng)險的 PLD3 突變也會降低 BMP 的合成。當(dāng)在小鼠中敲除 PLD3 時，也發(fā)現(xiàn)了大腦脂質(zhì)方面的類似結(jié)果。

康奈爾大學(xué)（Cornell University）的細胞生物學(xué)家 Jeremy Baskin 并未參與這項工作，他表示：“這篇論文發(fā)現(xiàn)，這兩種相關(guān)酶 PLD3 和 PLD4 能夠產(chǎn)生 BMP，這為 BMP 的謎題填補了一塊重要的拼圖。這些酶以一種優(yōu)雅的方式做到了這一點，導(dǎo)致分子部分的手性（或立體化學(xué)）發(fā)生反轉(zhuǎn)。”

Baskin 補充說，該研究擴展了人們對 PLD3 和 PLD4 的了解，因為與磷脂酶 D 類的其他成員不同，這兩種酶的功能之前并不清楚。事實上，他說，PLD3 和 PLD4 曾被認為只能分解核酸，但現(xiàn)在它們似乎在合成脂質(zhì)方面有了新的作用。Walther 說，這只是令人驚訝的結(jié)果之一。“我們也感到驚訝，因為其他人曾報道過另一種酶可以合成 BMP，”他說，“那種酶確實可以合成 BMP，但它是錯誤的立體化學(xué)形式。”  

現(xiàn)在，研究團隊對 BMP 合成中的一個關(guān)鍵步驟有了更多了解，他們正在研究這種脂質(zhì)在其他神經(jīng)退行性疾病中的作用。雖然他們還沒有考慮基于這些發(fā)現(xiàn)的治療方法，但未來這種方法可能會幫助患者。

最后，Walther 表示，這項工作證明了基礎(chǔ)研究的價值。“我們真的需要坐下來，堅持不懈地規(guī)劃出道路，再加上一點機緣巧合才能實現(xiàn)這一目標(biāo)，還有許多未解之謎和根本性發(fā)現(xiàn)有待實現(xiàn)。”

創(chuàng)立于1953年的霍華德·休斯醫(yī)學(xué)研究所

參考文獻

Source：Howard Hughes Medical Institute

Solving a 50-year-old mystery could lead to neurodegenerative disease treatments

Reference：

Shubham Singh et al, PLD3 and PLD4 synthesize S,S-BMP, a key phospholipid enabling lipid degradation in lysosomes, Cell (2024). DOI: 10.1016/j.cell.2024.09.036

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       原文標(biāo)題 : 解開一個50年之久的謎團或可推動神經(jīng)退行性疾病治療的發(fā)展