前言 

TH1和TH2細(xì)胞在平衡免疫反應(yīng)中起著至關(guān)重要的作用，它們的的存在和功能對(duì)基礎(chǔ)和應(yīng)用免疫學(xué)產(chǎn)生了巨大的影響。20世紀(jì)70年代初，人們普遍認(rèn)為T細(xì)胞可以根據(jù)其細(xì)胞表面標(biāo)志物分為兩個(gè)不同的亞群：CD4（Lyt1）和CD8（Lyt2）。CD4+T細(xì)胞被認(rèn)為“有助于”抗體合成（因此是輔助T細(xì)胞），而CD8+T細(xì)胞在直接接觸時(shí)會(huì)溶解病原體感染的靶細(xì)胞。此外，CD4+T細(xì)胞可以促進(jìn)CD8+T細(xì)胞反應(yīng)的發(fā)展。

20世紀(jì)70年代末，免疫學(xué)家普遍認(rèn)為，對(duì)免疫系統(tǒng)的理解似乎已經(jīng)相當(dāng)完整，包括其邏輯框架和對(duì)T細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)的嚴(yán)格調(diào)控。然而，越來越多的證據(jù)表明CD4+T細(xì)胞是異質(zhì)性的。1986年的研究結(jié)果正式表明，根據(jù)細(xì)胞因子的產(chǎn)生模式，小鼠CD4+細(xì)胞可以分為兩個(gè)亞群，分別為TH1和TH2，這一結(jié)論后來擴(kuò)展到人類CD4+T細(xì)胞。這些發(fā)現(xiàn)不僅對(duì)我們對(duì)T細(xì)胞功能和調(diào)節(jié)的理解產(chǎn)生了直接影響，而且對(duì)我們解釋許多免疫系統(tǒng)疾病也產(chǎn)生了影響。

CD4+T細(xì)胞的異質(zhì)性

到1970年，人們已經(jīng)確定T細(xì)胞有助于B細(xì)胞產(chǎn)生抗體。然而，從20世紀(jì)60年代初開始，有證據(jù)表明體液和細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)并不總是同時(shí)發(fā)生。例如，用抗原預(yù)處理的動(dòng)物對(duì)佐劑中相同抗原的后續(xù)攻擊沒有產(chǎn)生遲發(fā)型超敏反應(yīng)（DTH；一種典型的細(xì)胞介導(dǎo)反應(yīng)），但產(chǎn)生了正�；蚩勺兯�平的抗體反應(yīng)。相反，通過給予高劑量熱滅活結(jié)核桿菌使豚鼠對(duì)結(jié)核菌素產(chǎn)生抗體耐受性，從而產(chǎn)生正常的DTH。

1971年，Parish的研究表明體液免疫和細(xì)胞介導(dǎo)免疫之間可能存在負(fù)相關(guān)關(guān)系。給大鼠注射從100µg到10 fg不等的溴化氰消化的鞭毛蛋白，產(chǎn)生了特異性抗體反應(yīng)（紫色）和遲發(fā)型超敏反應(yīng)（紅色），這兩種反應(yīng)形成了彼此的鏡像。這個(gè)結(jié)果表明，抗體和DTH是不同的免疫反應(yīng)；他們互相抑制；并且它們的誘導(dǎo)是抗原劑量依賴性的。1972年，這些觀測(cè)結(jié)果預(yù)測(cè)了當(dāng)時(shí)的TH1和TH2模型。

到1974年，Liew和Parish才證明T細(xì)胞輔助抗體合成和T細(xì)胞介導(dǎo)DTH是不同的。1975年，Marrack和Kappler證明抗原特異性TH細(xì)胞和非特異性TH細(xì)胞可以通過有限稀釋在體外分離，Janeway證明需要兩個(gè)TH細(xì)胞群為抗體反應(yīng)提供最佳幫助，這進(jìn)一步證實(shí)了CD4+T細(xì)胞的異質(zhì)性。這一發(fā)展之后是細(xì)胞免疫學(xué)的“黑暗時(shí)代”，在此期間，人們非常關(guān)注T抑制細(xì)胞的特征并收集了大量數(shù)據(jù)，其中大部分被證明具有誤導(dǎo)性，在當(dāng)代文獻(xiàn)中很少被引用。然而，支持CD4+T細(xì)胞異質(zhì)性的證據(jù)不斷積累，Tada等人于1978年首次使用TH1和TH2這兩個(gè)術(shù)語。然而，Mosmann等人直到1986年才正式證明TH1和TH2細(xì)胞的存在。

 小鼠TH1和TH2細(xì)胞

直到1986年，CD4+T細(xì)胞異質(zhì)性的證據(jù)都是基于多克隆細(xì)胞群。20世紀(jì)80年代初，兩項(xiàng)重要的技術(shù)進(jìn)步（T細(xì)胞克隆和細(xì)胞因子測(cè)定）極大地促進(jìn)了細(xì)胞免疫學(xué)的發(fā)展。利用這些技術(shù)，Mosmann、Coffman及其同事建立了一組穩(wěn)定的抗原特異性小鼠TH細(xì)胞克隆，并根據(jù)細(xì)胞因子產(chǎn)生模式對(duì)其進(jìn)行了表征。

他們確定了兩種不同類型的CD4+T細(xì)胞。1型細(xì)胞在抗原加抗原呈遞細(xì)胞（APCs）或刀豆蛋白A（ConA；一種T細(xì)胞有絲分裂原）的刺激下，產(chǎn)生IL-2、IFN-γ、粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）和IL-3。相比之下，2型細(xì)胞產(chǎn)生IL-3、B細(xì)胞刺激因子1（BSF-1；IL-4）和肥大細(xì)胞生長(zhǎng)因子（IL-5）。他們分別將兩類細(xì)胞命名為TH1和TH2。重要的是，TH2細(xì)胞增強(qiáng)了免疫球蛋白E和IgG1的合成，而TH1細(xì)胞促進(jìn)了B細(xì)胞產(chǎn)生IgG2a。這與IL-4控制向IgE和IgG1的轉(zhuǎn)換，IFN-γ控制向IgG2a轉(zhuǎn)換的發(fā)現(xiàn)是一致的。

TH1和TH2細(xì)胞的分類明確了T細(xì)胞免疫學(xué)的概念框架，并在TH1和TH2細(xì)胞的背景下重新審視許多感染性和自身免疫性疾病。人們?cè)噲D根據(jù)細(xì)胞因子譜揭示這些疾病發(fā)病機(jī)制，以期找到新的治療方法。然而，TH1/TH2分類并非沒有爭(zhēng)議。小鼠T細(xì)胞克隆在體外觀察到的明顯二分性在體內(nèi)并不總是那么明確，似乎有大量的細(xì)胞和克隆產(chǎn)生1型和2型細(xì)胞因子，這些細(xì)胞后來被稱為TH0細(xì)胞。

人TH1和TH2細(xì)胞

使用類似于用于解開小鼠系統(tǒng)的克隆方案，大多數(shù)來自健康供體外周血的同種異體反應(yīng)性或植物血凝素（一種T細(xì)胞絲裂原）誘導(dǎo)的人類CD4+T細(xì)胞克隆并不明顯屬于TH1和TH2類。因此，人們開始懷疑TH1/TH2分類對(duì)人類T細(xì)胞是否有效。

然而，到1990年初，使用從過敏或傳染病患者克隆的T細(xì)胞，很明顯，在組織或外周血中可以發(fā)現(xiàn)顯示TH1或TH2樣特征的CD4+T細(xì)胞克隆。這一發(fā)現(xiàn)很快得到了細(xì)胞內(nèi)細(xì)菌結(jié)核分枝桿菌或細(xì)胞外蠕蟲犬弓形體特異性CD4+T細(xì)胞克隆的證實(shí)。分枝桿菌特異性克隆主要是IFN-γ的產(chǎn)生者，而弓形蟲特異性克隆則主要是IL-4/IL-5的產(chǎn)生者。因此，Romagnani在1991年宣布“毫無疑問：人類具有TH1和TH2亞群”。

回想起來，小鼠和人類系統(tǒng)的不同特征是意料之中的。極化的TH1和TH2反應(yīng)代表慢性免疫或疾病的終點(diǎn)。小鼠TH1和TH2克隆通常是從高度免疫的小鼠中分離出來的，而大多數(shù)早期克隆人類T細(xì)胞的嘗試都涉及用絲裂原刺激健康個(gè)體的外周血T細(xì)胞�，F(xiàn)在可以分別使用IL-12或IL-4在體外將幼稚的人類臍帶血T細(xì)胞分化到TH1或TH2譜系。這與小鼠T細(xì)胞的情況相似，因此，確鑿地證明TH1和TH2分類對(duì)小鼠和人類T細(xì)胞同樣有效。

TH1和TH2細(xì)胞的發(fā)育

人們?cè)陉U明這兩種T細(xì)胞亞群的誘導(dǎo)、發(fā)育和調(diào)節(jié)機(jī)制方面做了進(jìn)一步的努力。1988年，Gajewski和Fitch以及Fernandez Botran等人報(bào)告稱，TH1和TH2細(xì)胞的產(chǎn)物可以作為自分泌生長(zhǎng)因子，促進(jìn)這些細(xì)胞的進(jìn)一步擴(kuò)增，也可以作為相互的抑制劑。因此，IL-4促進(jìn)TH2克隆擴(kuò)增并限制TH1細(xì)胞的增殖，相反，IFN-γ促進(jìn)TH1細(xì)胞生長(zhǎng)，但降低TH2細(xì)胞發(fā)育。這些發(fā)現(xiàn)顯示了TH1和TH2細(xì)胞有效調(diào)節(jié)彼此活性的機(jī)制。然而，仍存在幾個(gè)問題。是什么啟動(dòng)了TH1細(xì)胞與TH2細(xì)胞的發(fā)育？TH1和TH2細(xì)胞是否來源于相同的前體？

1990年，研究發(fā)現(xiàn)IL-4對(duì)于從幼稚前體誘導(dǎo)抗原特異性TH2細(xì)胞至關(guān)重要。然后，在1993年，Hsieh和Seder等人的研究表明，IL-12和TCR激活是誘導(dǎo)TH1細(xì)胞所必需的。此外，使用TCR轉(zhuǎn)基因小鼠，根據(jù)IL-12或IL-4的存在，相同TCR的細(xì)胞可以分別被分化為TH1或TH2 細(xì)胞。這些發(fā)現(xiàn)證實(shí)TH1和TH2細(xì)胞具有共同的前體，細(xì)胞因子微環(huán)境是TH細(xì)胞譜系發(fā)育的主要決定因素。

然而，也有報(bào)道稱，其他幾個(gè)因素可以影響TH1和TH2細(xì)胞的選擇性發(fā)育。這些包括抗原劑量、抗原親和力、主要組織相容性復(fù)合體（MHC）單倍型和共刺激因子。早期觀察表明，DTH和抗體反應(yīng)可以由大范圍不同劑量的鞭毛蛋白抗原反向誘導(dǎo)，這表明抗原劑量在體內(nèi)TH1和TH2細(xì)胞的誘導(dǎo)中起著重要作用。然而，抗原劑量在誘導(dǎo)TH1/TH2細(xì)胞分化中的作用遠(yuǎn)非這樣簡(jiǎn)單，因?yàn)閯┝啃��?yīng)因抗原和宿主而異。在W Wistar大鼠中觀察到DTH和鞭毛蛋白抗原抗體（具有相對(duì)均勻的顯性表位）的鏡像呈反比關(guān)系，但J Wistar大鼠的結(jié)果并不明確。這一觀察表明，包括MHC在內(nèi)的遺傳背景可能會(huì)改變抗原的有效劑量，進(jìn)而影響T細(xì)胞或APC產(chǎn)生的內(nèi)源性細(xì)胞因子水平的平衡。與此一致的是，兩種不同類型的樹突狀細(xì)胞：DC1和DC2可以分別優(yōu)先誘導(dǎo)TH1和TH2細(xì)胞。膜結(jié)合的共刺激因子，如B7-1（CD80）/B7-2（CD86）和誘導(dǎo)性T細(xì)胞共刺激因子（ICOS），也被證明會(huì)影響TH1和TH2細(xì)胞的優(yōu)先發(fā)育。

然而，共刺激物也可能通過增加內(nèi)源性細(xì)胞因子水平來指導(dǎo)TH1/TH2的發(fā)育，這可能超出IL-4和IL-12的范圍。例如，IFN-α被證明有利于人TH1細(xì)胞發(fā)育，IL-1促進(jìn)TH2細(xì)胞增殖。此外，TH2細(xì)胞可以在完全沒有IL-4的情況下在體內(nèi)發(fā)育。IL-12和IL-4可能主要來源于先天免疫反應(yīng)。巨噬細(xì)胞和DCs是IL-12的主要生產(chǎn)者，但I(xiàn)L-4最初產(chǎn)生的細(xì)胞來源及其誘導(dǎo)機(jī)制尚不清楚。它們可能包括自然殺傷（NK）T細(xì)胞、肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞和成熟CD4+T細(xì)胞。研究表明，IL-12通過Stat4和激活一種獨(dú)特的TH1轉(zhuǎn)錄因子——T細(xì)胞中表達(dá)的T-box（T-bet）來驅(qū)動(dòng)TH1細(xì)胞分化，T-box上調(diào)IFN-γ并下調(diào)IL-4和IL-5的表達(dá)。相反，IL-4通過Stat6誘導(dǎo)TH2細(xì)胞發(fā)育，Stat6激活Gata3和c-Maf，導(dǎo)致IL-4和IL-5上調(diào)，但I(xiàn)FN-γ表達(dá)下調(diào)。Gata3和T-bet可能通過直接調(diào)節(jié)彼此的表達(dá)來對(duì)抗相反子集的發(fā)育。

TH1和TH細(xì)胞對(duì)疾病的影響

在對(duì)TH1/TH2細(xì)胞進(jìn)行細(xì)胞和分子生物學(xué)研究的同時(shí)，這些T細(xì)胞亞群在感染性疾病和自身免疫性疾病中的作用得到了廣泛的探索。

小鼠利什曼原蟲主要感染可能最能說明TH1/TH2細(xì)胞在體內(nèi)的雙重調(diào)節(jié)和效應(yīng)作用。1981年，Liew及其同事對(duì)這種寄生蟲免疫反應(yīng)的研究表明，CD4+細(xì)胞有兩種功能不同的群體：一種介導(dǎo)DTH并具有宿主保護(hù)作用，另一種抑制DTH并加重疾病。使用過繼細(xì)胞轉(zhuǎn)移，Scott=和Heinzel等人的研究表明，宿主保護(hù)細(xì)胞是TH1，而TH2細(xì)胞促進(jìn)感染。相比之下，1991年Korenaga和Urban等人的研究表明，在蠕蟲感染中，TH2細(xì)胞經(jīng)常與嚙齒動(dòng)物的保護(hù)性免疫相關(guān)。TH1/TH2細(xì)胞在傳染病中的確切作用仍然存在爭(zhēng)議，并且往往因隨之而來的病理而變得更加復(fù)雜。

此外，已知CD8+細(xì)胞、γδ+T細(xì)胞、NK細(xì)胞和NKT細(xì)胞均可分為1型和2型譜系，其細(xì)胞因子產(chǎn)生譜與TH1和TH2細(xì)胞相似。TH1和TH2細(xì)胞在體內(nèi)的存在已不再是疑問。TH1和TH2細(xì)胞在體內(nèi)反應(yīng)中占主導(dǎo)地位的程度仍有待確定，并且可能因不同疾病而異。

小結(jié)

T細(xì)胞在哺乳動(dòng)物免疫反應(yīng)中的核心作用是無可爭(zhēng)議的。TH1和TH2細(xì)胞的鑒定證實(shí)了20世紀(jì)70年代初建立的T細(xì)胞異質(zhì)性和這些T細(xì)胞亞群的自我調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)的概念。進(jìn)一步的研究表明，不能孤立地看待TH1和TH2亞群，也不應(yīng)將感染性疾病和自身免疫性疾病的治療方法僅針對(duì)調(diào)節(jié)TH1/TH2平衡�？刂芓H1/TH2細(xì)胞誘導(dǎo)和分化的規(guī)則可以很好地應(yīng)用于其他1/2型細(xì)胞。此外，TH1和TH2也可能被細(xì)分為功能和表型不同的亞群，這可以進(jìn)一步微調(diào)健康和疾病中的免疫系統(tǒng)。

參考文獻(xiàn)：

1. T(H)1 andT(H)2 cells: a historical perspective. Nat Rev Immunol.2002Jan;2(1):55-60.

       原文標(biāo)題 : 重溫經(jīng)典：TH1和TH2細(xì)胞