01

文章背景簡(jiǎn)介

BACKGROUND INTRODUCTION

腫瘤組織將大量的糖轉(zhuǎn)化成乳酸，健康組織則不會(huì)，該現(xiàn)象是癌細(xì)胞最顯著的特征之一。對(duì)于這一現(xiàn)象，早在1924年就有德國(guó)生理學(xué)家Otto．Warburg （1883～1970）提出過(guò)一個(gè)著名的疑問(wèn)：“為什么腫瘤細(xì)胞大量消耗葡萄糖卻不能高效產(chǎn)能？”，對(duì)此給出的觀點(diǎn)是癌癥的產(chǎn)生是由于細(xì)胞糖酵解增強(qiáng)（即使有氧情況下）加上氧消耗量降低造成的，這一效應(yīng)后來(lái)被稱為瓦爾堡（Warburg） 效應(yīng)，瓦爾堡本人也因此獲得了1931年的諾貝爾獎(jiǎng)。

比利時(shí)VIB生命科學(xué)研究所、魯汶大學(xué)和布魯塞爾自由大學(xué)的Ken Peeters等人歷時(shí)九年的聯(lián)合研究項(xiàng)目在癌癥研究方面取得重大突破。研究揭示瓦爾堡效應(yīng)（Warburg effect）——癌細(xì)胞通過(guò)有氧糖酵解方式快速將糖分解的現(xiàn)象——是如何刺激腫瘤生長(zhǎng)的。由于酵母細(xì)胞與哺乳動(dòng)物細(xì)胞均屬于真核細(xì)胞，酵母細(xì)胞中也含有腫瘤細(xì)胞中常見(jiàn)的Ras蛋白，而Ras基因突變會(huì)引發(fā)癌癥，因此該研究以酵母細(xì)胞作為研究對(duì)象，分析酵母中Ras活性與高活性糖代謝之間的聯(lián)系。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：在酵母細(xì)胞中，糖酵解通過(guò)果糖－1，6－二磷酸與Ras蛋白質(zhì)激活關(guān)聯(lián)，Ras蛋白則會(huì)刺激酵母細(xì)胞和癌細(xì)胞增加。而令人驚嘆的是，從酵母細(xì)胞到人的長(zhǎng)期進(jìn)化過(guò)程中，這種機(jī)制得以保留。該研究于2017年以“Fructose－1，6－bisph osphate couples glycolytic flux to activation of Ras”為題發(fā)表在了《NATURE COMMUNICATIONS》（IF＝12．353，綜合2區(qū)）上。

02

所用到的主要方法

METHODS

1．蛋白表達(dá)純化及western檢測(cè)；

2．Ras活性激活及免疫熒光檢測(cè)；

3．敏感性實(shí)驗(yàn)；

4．代謝物檢測(cè)；

5．生物膜層干涉測(cè)量及熱轉(zhuǎn)移測(cè)定；

6．Ras量化比較

03

文章主要內(nèi)容摘要

ABSTRACT

酵母和癌細(xì)胞都有一個(gè)特性，即比起呼吸作用，更喜歡糖發(fā)酵。本文揭示了一種進(jìn)化的保守機(jī)制，將發(fā)酵與Ras的激活聯(lián)系起來(lái)。Ras是酵母和哺乳動(dòng)物細(xì)胞中細(xì)胞增殖的主要調(diào)節(jié)因子，也是主要的原癌基因產(chǎn)物。促進(jìn)葡萄糖發(fā)生糖酵解從而使果糖－1，6－二磷酸大量積累的酵母突變體（tps1Δ）中Ras高度活化，通過(guò)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡引起其葡萄糖生長(zhǎng)缺陷表型。果糖－1，6－二磷酸是酵母細(xì)胞中Ras的有效激活劑，可通過(guò)Cdc25發(fā)揮作用。與酵母一樣，葡萄糖在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中激活Ras及其下游靶點(diǎn)MEK和ERK。生物膜層干涉測(cè)量表明：生理濃度的1，6－二磷酸果糖會(huì)刺激Sos1 ／ H－Ras復(fù)合物解離。熱轉(zhuǎn)移實(shí)驗(yàn)證明果糖－1，6－二磷酸可直接結(jié)合Cdc25在哺乳動(dòng)物中的同源物Sos1。本文研究表明，瓦爾堡效應(yīng)通過(guò)果糖－1，6－二磷酸激活Ras建立了一個(gè)惡性循環(huán)，通過(guò)這個(gè)循環(huán)，會(huì)持續(xù)刺激癌癥形成和發(fā)展。