1．4 Adaptive Biotechnologies

Adaptive Biotechnologies是一家美國西雅圖的測序分析平臺(tái)研發(fā)商，致力于發(fā)現(xiàn)免疫測序并轉(zhuǎn)化為臨床診斷和治療方案，以改善患者病情。其旗下ClonoSEQ MRD平臺(tái)，對(duì)血液中的MRD（微小殘留白血病）極敏感，可以檢測到低至1個(gè)細(xì)胞的水平。其擁有的TruTCR T細(xì)胞受體（TCR）篩查平臺(tái)可通過免疫測序和其他技術(shù)來鑒定和表征有效結(jié)合靶抗原的TCR。

2019年1月，Adaptive與羅氏旗下的Genentech達(dá)成合作。Adaptive將使用其研究性TCR發(fā)現(xiàn)平臺(tái)來確定患者體內(nèi)最佳的T細(xì)胞抗原受體，以便能夠最有效針對(duì)每位患者的個(gè)性化抗原進(jìn)行治療。而Genentech則將根據(jù)Adaptive提供的信息設(shè)計(jì)和制造個(gè)性化的細(xì)胞藥物，以便為每位患者提供更好的治療服務(wù)。

1．5 Lion TCR

Lion TCR是一家處于臨床試驗(yàn)階段的T細(xì)胞免疫治療公司，致力于開發(fā)TCR－T細(xì)胞免疫治療病毒性相關(guān)癌癥（肝癌、鼻咽癌）以及慢性乙型和丁型肝炎。技術(shù)基礎(chǔ)和知識(shí)產(chǎn)權(quán)來自新加坡科技局的Antonio Bertoletti教授團(tuán)隊(duì)和德國慕尼黑科技大學(xué)Ulrike Protzer教授實(shí)驗(yàn)室的全球獨(dú)家技術(shù)轉(zhuǎn)讓。作為HBV特異性TCR－T細(xì)胞治療肝癌的全球領(lǐng)先者，Lion TCR專注于治療病毒相關(guān)癌癥的產(chǎn)品的開發(fā)和商業(yè)化發(fā)展。

圖9．Lion TCR研發(fā)管線

資料來源：Lion TCR官網(wǎng)

2016年，Lion TCR在中新廣州知識(shí)城設(shè)立了廣州來恩生物醫(yī)藥有限公司，并建立了研發(fā)和生產(chǎn)基地，以促進(jìn)產(chǎn)品在中國的臨床開展和商品化。2017年，來恩生物與中山大學(xué)三家附屬醫(yī)院合作開展肝癌晚期、肝移植術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)、肝移植術(shù)后預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)等臨床治療，并與中科院王福生院士合作，計(jì)劃在北京302醫(yī)院籌建實(shí)驗(yàn)室并開展臨床治療。

Lion TCR公司在研的LioCyx用于晚期HCC（肝細(xì)胞癌）的初步臨床試驗(yàn)已經(jīng)產(chǎn)生了令人鼓舞的良好治療效果和非常好的安全性結(jié)果。LioCyx由Lion TCR的科學(xué)創(chuàng)始人Antonio Bertoletti教授開發(fā)。他曾啟動(dòng)世界首例TCR－T細(xì)胞治療病毒相關(guān)癌癥的的臨床試驗(yàn)，并用于肝癌治療，在這一領(lǐng)域的研究處于世界領(lǐng)先地位。

1．6 TCR2 Therapeutics

TCR2 Therapeutics成立于2015年，專注開發(fā)創(chuàng)新T細(xì)胞療法，治療實(shí)體瘤和血液瘤。其獨(dú)有的TRuC平臺(tái)，能夠?qū)μ烊籘細(xì)胞受體（TCR）進(jìn)行改造，使其能識(shí)別腫瘤細(xì)胞特有抗原，從而激活T細(xì)胞并殺死癌細(xì)胞。

與目前設(shè)計(jì)的T細(xì)胞方法不同，TCR2 Therapeutics將腫瘤抗原識(shí)別結(jié)構(gòu)域直接融合到TCR的亞基上，并使用慢病毒載體將TRuC構(gòu)建體的遺傳信息轉(zhuǎn)移到患者自身的T細(xì)胞中。然后，該修飾的亞基被整合到天然TCR復(fù)合物中，產(chǎn)生的工程化T細(xì)胞配備有新的“歸巢裝置”，以檢測和結(jié)合癌細(xì)胞表面上的特定抗原。在抗原結(jié)合后，這些T細(xì)胞利用TCR產(chǎn)生更強(qiáng)大但受控制的針對(duì)癌癥的T細(xì)胞應(yīng)答。這種用TCR融合構(gòu)建體工程改造的T細(xì)胞，被他們稱為“TRuC－T”細(xì)胞。

TRuC－T細(xì)胞無需HLA匹配，就能讓T細(xì)胞識(shí)別腫瘤細(xì)胞，使其滿足更廣泛的患者群體。與CAR－T細(xì)胞相比，TRuC－T細(xì)胞在體內(nèi)具有優(yōu)異的抗腫瘤活性，同時(shí)在臨床前研究中釋放出較低水平的細(xì)胞因子。

圖10．TCR2的創(chuàng)新TRuC技術(shù)

圖片來源：TR2官網(wǎng)

目前，TCR2有多個(gè)在研項(xiàng)目。其中進(jìn)展最快的項(xiàng)目為TC－210，一款靶向間皮素陽性實(shí)體瘤的T細(xì)胞療法。間皮素是一類GPI（糖基磷脂酰肌醇）蛋白，在許多實(shí)體瘤細(xì)胞的表面都有大量表達(dá)，并且在正常組織中的表達(dá)較低。一些研究表明，間皮素的過量表達(dá)和特定癌癥的較差預(yù)后呈相關(guān)關(guān)系。這表示間皮素可能也在腫瘤發(fā)生發(fā)展中起到了一定的作用。

TCR2公司打算在1／2期臨床試驗(yàn)中將TC－210用于治療非小細(xì)胞肺癌、卵巢癌、惡性胸膜／腹膜間皮瘤和膽管癌。2019年1月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了TC－210的IND申請(qǐng)，后者預(yù)計(jì)將在2019年初啟動(dòng)1／2期臨床試驗(yàn)。此外，TCR2已經(jīng)向FDA提交了一份關(guān)于TC－210治療惡性胸膜／腹膜間皮瘤的孤兒藥指定申請(qǐng)，并計(jì)劃為TC－210申請(qǐng)快速通道（Fast Track）。

TCR2的另一個(gè)項(xiàng)目，靶向CD19用于治療CD19陽性B細(xì)胞血液系統(tǒng)惡性腫瘤的TC－110，預(yù)計(jì)將在2019年下半年提交IND。其余的TC－220、TC－310和TC－410均處于臨床前開發(fā)的早期階段。除此之外還有TC－310和TC－410等項(xiàng)目正在嘗試開發(fā)雙TRUC－T細(xì)胞療法，旨在通過靶向多個(gè)腫瘤抗原來降低實(shí)體腫瘤或血液惡性腫瘤中抗原逃逸的可能性。這些第二代TRUC－T細(xì)胞還能夠整合平臺(tái)增強(qiáng)功能，以對(duì)抗惡性腫瘤微環(huán)境。

圖11．TCR2研發(fā)管線

圖片來源：TCR2官網(wǎng)

1．7 RootPath

生物技術(shù)公司RootPath于2017年在馬薩諸塞州劍橋市成立，另外在杭州設(shè)立了中國總部，在廣州還設(shè)有研發(fā)實(shí)驗(yàn)室。2018年RootPath曾獲得700萬美元的種子輪融資。投資方是紅杉中國、火山石資本、百度風(fēng)投和Nest．Bio Ventures。

RootPath的核心技術(shù)優(yōu)勢，在于其功能強(qiáng)大的新靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)平臺(tái)。該平臺(tái)能提供包括單細(xì)胞分析、腫瘤診斷和免疫治療在內(nèi)的多項(xiàng)服務(wù)，覆蓋眾多當(dāng)前熱門領(lǐng)域，項(xiàng)目未來空間很大。目前，公司已經(jīng)完成了4項(xiàng)專利申請(qǐng)。

該平臺(tái)主要有三個(gè)應(yīng)用場景：單細(xì)胞分析服務(wù)，針對(duì)靶點(diǎn)、適應(yīng)癥發(fā)現(xiàn)和疾病的伴隨診斷；腫瘤診斷，服務(wù)于癌癥早期發(fā)現(xiàn)、健康管理；免疫治療，比如個(gè)性化TCR－T治療。

現(xiàn)階段，RootPath把主要精力放在了過繼性T細(xì)胞治療和TCR－T的結(jié)合上，并且已經(jīng)獲得了大量技術(shù)突破。

RootPath的TCR－T療法不同于傳統(tǒng)的單點(diǎn)靶向，可以做到多點(diǎn)靶向，對(duì)問題細(xì)胞進(jìn)行“多角度進(jìn)攻”。目前傳統(tǒng)的TCR－T治療，靶點(diǎn)通常是只有一個(gè)抗原，而且這個(gè)抗原只局限于一個(gè)特定的MHC（Major Histocompatibility Complex），在這種情況下腫瘤是非常容易逃逸的。RootPath認(rèn)為這是目前TCR－T療法還不太成功的主要原因。他們通過研發(fā)，目前已經(jīng)可以實(shí)現(xiàn)同時(shí)靶向多個(gè)抗原。

在T細(xì)胞的體外擴(kuò)增方面，目前的技術(shù)能夠得到的細(xì)胞數(shù)太少，導(dǎo)致對(duì)腫瘤的攻擊效果不夠強(qiáng)大。例如過繼性T細(xì)胞治療，很難在體外把T細(xì)胞擴(kuò)增到足夠多的數(shù)量，而且回收到體內(nèi)后細(xì)胞數(shù)量還很容易繼續(xù)減少，這樣就大大降低了治療的效果。而RootPath目前已經(jīng)能夠做到在短時(shí)間內(nèi)把細(xì)胞數(shù)擴(kuò)增到足夠的水平。

從T細(xì)胞培養(yǎng)速度來看，RootPath快于目前常見的免疫治療手段。臨床上，體外培養(yǎng)T細(xì)胞的最佳時(shí)間是2－3星期。超過這個(gè)時(shí)間，療效就會(huì)大打折扣。但是目前常見的免疫治療手段，細(xì)胞體外培養(yǎng)時(shí)間很多都需要超過三周，甚至一月。而RootPath研發(fā)出了能夠在2－3周時(shí)間培養(yǎng)擴(kuò)增T細(xì)胞的技術(shù)。

以上技術(shù)目前仍在專利申請(qǐng)中，因此沒有透露更具體的技術(shù)手段。