在國內(nèi)PD－1／L1的賽道上，適應(yīng)癥的拓展成了搶灘點(diǎn)。

不久前，百濟(jì)神州宣布NMPA（國家藥品監(jiān)督管理局）受理其PD－1抑制劑百澤安（替雷利珠單抗注射液）用于治療既往接受過治療的不可切除肝細(xì)胞癌患者的新適應(yīng)癥上市申請。至此，替雷利珠單抗注射液完成了國內(nèi)第5項(xiàng)上市申請。目前，它已獲批用于R／R cHL（復(fù)發(fā)／難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤）和UC（尿路上皮癌），并提交了覆蓋鱗狀和非鱗狀非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的兩個新適應(yīng)癥。

替雷利珠單抗是一款人源化IgG4抗程序性死亡受體1（PD－1）單克隆抗體。PD－1類藥物不同于傳統(tǒng)的化療和靶向治療，它主要通過克服患者體內(nèi)的免疫抑制，重新激活其自身的免疫細(xì)胞殺傷腫瘤。抗PD－1抗體藥物是廣譜抗腫瘤藥，可用于多種惡性實(shí)體瘤和部分血液瘤，可與化療、放療、靶向、抗血管等聯(lián)合治療。

圖片來自The Pharmaceutical Journal， 2014

另外，最近恒瑞醫(yī)藥的PD－1抑制劑卡瑞利珠單抗也最新獲批了兩項(xiàng)適應(yīng)癥——非鱗狀NSCLC和食管鱗癌，國產(chǎn) PD－1 藥物正迎來密集收獲期。

實(shí)際上，國內(nèi)PD－1／L1抑制劑“2＋4＋X”的市場格局日漸清晰：“2“指的是默沙東的可瑞達(dá)？（帕博利珠單抗）即K藥和百時美施貴寶的歐狄沃（納武利尤單抗）即O藥；“4”則是百濟(jì)神州的百澤安（替雷利珠單抗）、恒瑞醫(yī)藥的艾瑞卡（卡瑞利珠單抗）、君實(shí)生物的拓益（特瑞普利單抗）和信達(dá)生物的達(dá)伯舒（信迪利單抗）；X指的是阿斯利康的英非凡（德魯單抗）、羅氏的泰圣奇（阿替利珠單抗）等。

從各家財報數(shù)據(jù)看，4家國產(chǎn)PD－1藥物表現(xiàn)不俗。2019年，信達(dá)生物的信迪利單抗銷量超10億元。恒瑞醫(yī)藥沒有具體披露卡瑞利珠單抗2019年的銷售額，但業(yè)內(nèi)猜測稱它實(shí)現(xiàn)了約10億元的銷售。截至2019年底，君實(shí)生物的特瑞普利單抗銷售額達(dá)7．74億元。百濟(jì)神州的替雷利珠單抗于2020年3月在國內(nèi)商業(yè)化，2020年一季報顯示，該產(chǎn)品收入約1．457億元。初步預(yù)計，它今年全年的銷售額有望突破10億元。

根據(jù)弗若斯特沙利文分析，預(yù)期2023年中國抗PD－1／L1抑制劑市場規(guī)模將達(dá)到664億元，并將于2030年增長至988億元。在巨大的市場誘惑下，各大企業(yè)正在加速產(chǎn)品研發(fā)速度，通過拓展適應(yīng)癥的數(shù)量搶食市場份額。

相對于其他三家企業(yè)，百濟(jì)神州的PD－1單抗上市較晚，但其在適應(yīng)癥的“追逐戰(zhàn)”中逐漸占據(jù)上風(fēng)。百濟(jì)神州在適應(yīng)癥的數(shù)量上位居第二，擁有兩項(xiàng)獲批的適應(yīng)癥。君實(shí)生物、信達(dá)生物則僅有一項(xiàng)適應(yīng)證獲批。

近日，百濟(jì)神州高級副總裁、生物藥研發(fā)負(fù)責(zé)人李康博士接受了億歐大健康的采訪。在談及替雷利珠單抗在一眾PD－1抑制劑中的優(yōu)勢時，他表示其團(tuán)隊(duì)主要做了兩點(diǎn)改變，讓它有了藥學(xué)基礎(chǔ)上的優(yōu)勢。

首先在Fc段（可結(jié)晶段，相當(dāng)于Ig的CH2和CH3結(jié)構(gòu)域）同樣使用了IgG4（人類免疫球蛋白G4）亞型結(jié)構(gòu)，但在這個亞型上他們做了6個氨基酸的變化。李康表示：“我們做這個改變，就是讓PD－1抗體不再結(jié)合巨噬細(xì)胞，使巨噬細(xì)胞不再傷害抗癌的T細(xì)胞。”

第二個改變則是在Fab區(qū)（可變區(qū)）。“我們反復(fù)做了很多的結(jié)構(gòu)優(yōu)化方案，希望抗體結(jié)合到PD－1上以后，結(jié)合的很持久，能夠和配體很好地競爭�！崩羁到忉專�如果改造完后的抗體還像人的抗體，那么它會產(chǎn)生很好的藥代作用，抗體在體內(nèi)半衰期就會更長。

李康表示，目前百濟(jì)神州的替雷利珠單抗共有16項(xiàng)注冊性臨床試驗(yàn)在中國和全球范圍內(nèi)展開，其中包括12項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)，覆蓋包括肺癌、肝癌、胃癌、食管癌等多個癌種。

競爭“賽”點(diǎn)：適應(yīng)癥從“小”到多

2018年6月，美國百時美施貴寶O藥正式獲得NMPA批準(zhǔn)上市，成為中國第一款上市的PD－1單抗藥物，距美國獲批上市僅4年。隨后的兩年里，中國迅速批準(zhǔn)了8種PD－1／PD－L1免疫抑制劑，其中就包括四款國產(chǎn)PD－1單抗。

為了盡快獲得審批、快速進(jìn)入市場準(zhǔn)入通道，國內(nèi)藥企都首先瞄準(zhǔn)了競爭少、成功率較高的小適應(yīng)癥。其中，百濟(jì)神州的替雷利珠單抗、恒瑞的卡瑞利珠單抗和信達(dá)生物的信迪利單抗的首個獲批適應(yīng)癥為經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤（cHL），君實(shí)生物的特瑞普利單抗則是黑色素瘤。

自2014年以來， PD－1／PD－L1抑制劑共有54種適應(yīng)癥獲得美國FDA批準(zhǔn)，其中可瑞達(dá)獲批23種，歐狄沃獲批16種。相比之下，國內(nèi)的四大PD－1藥物僅有6項(xiàng)不同的適應(yīng)癥獲批。

國內(nèi)企業(yè)逐漸意識到，適應(yīng)癥的拓展能夠帶來市場份額的增量，PD－1／PD－L1的研發(fā)競爭愈發(fā)激烈。根據(jù)CDE（國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心）臨床試驗(yàn)登記的公開數(shù)據(jù)顯示，截至7月8日，目前PD－1／L1單抗藥物共有199項(xiàng)Ⅰ～Ⅲ期的中國臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行。其中四大PD－1藥物涉及的適應(yīng)癥包括肺癌、肝癌、鼻咽癌、胃癌、乳腺癌、婦科腫瘤等。

不難看出，這四家企業(yè)均采取先快速上市、再輔以“小適應(yīng)癥＋大適應(yīng)癥”快速擴(kuò)大市場份額的競爭策略。與此同時，肺癌、胃癌、肝癌、食管癌四大適應(yīng)癥正在成為國內(nèi)PD－1單抗臨床研發(fā)的重點(diǎn)。按照報告《Cancer Statistics in China， 2015》，和美國以肺癌為主不同，這四大實(shí)體瘤約占國內(nèi)腫瘤診斷的57％，而美國這一比例僅有18％。四大實(shí)體瘤均可用抗PD－1治療。除了抗PD－1治療適應(yīng)癥廣，國內(nèi)的適用人群基數(shù)也較大。據(jù)國信證券經(jīng)紀(jì)研究所預(yù)計，中國抗PD－1治療核心適用人群總計204萬人。

另外，國內(nèi)企業(yè)逐步布局四大適應(yīng)癥，也是差異化競爭使然。國外企業(yè)已占據(jù)肺癌等主要適應(yīng)癥的高地，市場競爭激烈。但在中國區(qū)域的四大實(shí)體瘤的發(fā)�。�死亡約占全球50％，其臨床試驗(yàn)競爭壓力較小。

圖片來自國信證券經(jīng)濟(jì)研究所（資料來源：CA： A Cancer Journal for Clinicians， 2016）

肺癌：PD－1／L1抗體的“必爭之地”

肺癌是PD－1／L1抗體的“兵家必爭之地”，目前國內(nèi)已上市的8款PD－1單抗在適應(yīng)癥領(lǐng)域均有交叉，尤其是肺癌領(lǐng)域。肺癌主要分為非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）和小細(xì)胞肺癌（SCLC）兩種，其中NSCLC是最常見的類型，約占所有病例的85％，因此NSCLC成為PD－1／L1抗體適應(yīng)癥競爭最激烈的領(lǐng)域。其中非鱗狀NSCLC占NSCLC70％，更為難治的鱗狀NSCLC占30％。

百濟(jì)神州的替雷利珠單抗也著重在肺癌領(lǐng)域布局，目前共有5項(xiàng)有關(guān)肺癌的臨床試驗(yàn)在全球同步展開。

替雷利珠單抗全面布局肺癌領(lǐng)域

首先在鱗狀NSCLC適應(yīng)癥方面，在不久前的ASCO大會上，百濟(jì)神州公布了替雷利珠單抗聯(lián)合化療一線治療晚期鱗狀NSCLC的Ⅲ期臨床（RATIONALE 307研究）數(shù)據(jù)。

對于具體的數(shù)據(jù)表現(xiàn)，李康介紹，替雷利珠單抗聯(lián)合白蛋白紫杉醇加卡鉑組的客觀緩解率（ORR）達(dá)到74．8％，替雷利珠單抗聯(lián)合紫杉醇＋卡鉑組的ORR也達(dá)到72．5％，而化療對照組的ORR僅為49．6％。另外替雷利珠單抗聯(lián)合白蛋白紫杉醇加卡鉑組患者的中位無進(jìn)展生存時間（mPFS）得到顯著提升，患者的疾病進(jìn)展風(fēng)險降低了52％，患者的緩解持續(xù)時間（DoR）提升到單用化療方案的2倍左右。

目前來看其療效還是可期的，這也是首個在該疾病領(lǐng)域獲得成功的中國Ⅲ期研究。替雷利珠單抗有望成為繼K藥之后，第二個在鱗狀NSCLC適應(yīng)癥臨床成功并最終上市的PD－1藥物。

其次，替雷利珠單抗聯(lián)合化療用于治療一線晚期非鱗狀非小細(xì)胞肺癌的RATIONALE 304研究也已于今年4月公布了陽性結(jié)果，該新適應(yīng)癥上市申請已被NMPA受理。

替雷利珠單抗單藥治療晚期二／三線NSCLC患者的全球多中心3期注冊臨床研究（RATIONALE 303研究）已完成全球患者入組，其另一項(xiàng)聯(lián)合含鉑雙藥化療治療一線廣泛期小細(xì)胞肺癌（SCLC）患者的Ⅲ期臨床試驗(yàn)RATIONALE 312研究也正在進(jìn)行中。另外，它還聯(lián)合含鉑類雙藥化療開展可切除的II期和ⅢA期NSCLC的新輔助和輔助治療研究（RATIONALE 315研究）。

在工藝研發(fā)和生產(chǎn)上，百濟(jì)神州選擇和勃林格殷格翰合作。 “我們希望能更好地和國際接軌，（替雷利珠單抗）不僅能在中國也能在歐美等地區(qū)獲批。在這方面，勃林格殷格翰有很多經(jīng)驗(yàn)�！崩羁到榻B。

談及未來替雷利珠單抗是否會進(jìn)入醫(yī)保，他表示百濟(jì)神州正在積極準(zhǔn)備。今年3月，百濟(jì)神州與中國初級衛(wèi)生保健基金會聯(lián)合推出“為你，千方百濟(jì)”患者援助項(xiàng)目，長期使用替雷利珠單抗進(jìn)行治療的患者年治療費(fèi)用最低為10．69萬元。以信迪利單抗為例，它納入醫(yī)保后價格已經(jīng)大幅平民化，和過去動輒三五十萬一年的治療費(fèi)用相比，年治療費(fèi)用已經(jīng)降到10萬以下。若替雷利珠單抗后期能順利進(jìn)入醫(yī)保目錄，國內(nèi)患者的藥物可及性有望得到提升。

目前百濟(jì)神州正在積極探索商業(yè)支付方式，盡可能降低患者的支付負(fù)擔(dān)。替雷利珠單抗已進(jìn)入由騰訊旗下保險代理平臺微保聯(lián)合泰康在線、鎂信健康推出的“藥神�？拱┨厮幈Ｕ嫌媱澤�級版”藥品報銷目錄。此外，替雷利珠單抗還已被納入蘇州城市定制化的普惠型補(bǔ)充醫(yī)療保險“蘇惠�！�、成都市民專屬普惠式商業(yè)健康保險“惠蓉保”以及杭州城市定制化的普惠型補(bǔ)充醫(yī)療保險“杭州市民�！钡鹊乃幤穲箐N目錄。

聯(lián)合治療，抗PD－1／L1未來可期

不可否認(rèn)，各家公司適應(yīng)癥的數(shù)量將在很大程度上決定自身的競爭優(yōu)勢。未來誰能拓展更多的適應(yīng)癥，誰有更合理的價格，誰自然搶占市場份額。除了拓展適應(yīng)癥，與其他藥物的聯(lián)合治療也是PD－1／L1接下來的研發(fā)重點(diǎn)。目前其臨床開發(fā)的重點(diǎn)是四大適應(yīng)癥晚期一線聯(lián)合治療方案。

在李康看來，PD－1聯(lián)合治療最好的方向是化療。這一點(diǎn)也體現(xiàn)在肺癌的臨床研究中，PD－1／L1抗體與化療的聯(lián)用取得了較好的療效。比如百濟(jì)神州的替雷利珠單抗聯(lián)合化療一線治療晚期鱗狀非小細(xì)胞肺癌的Ⅲ期臨床取得了較為可觀的數(shù)據(jù)表現(xiàn)。更早之前，默沙東宣布PD－1抗體K藥聯(lián)合化療用于晚期無EGFR和ALK基因突變的非鱗非小細(xì)胞肺癌的一線治療的三期臨床試驗(yàn)keynote－189獲得成功。

此外，PD－1／L1與下一代新的免疫制劑的聯(lián)合，在加強(qiáng)腫瘤的識別、減少毒性方面有著治療優(yōu)勢，或?qū)⒊蔀槁?lián)合治療的熱門方向。百濟(jì)神州也在這方面開展了一些新嘗試，比如替雷利珠單抗與PARP抑制劑的聯(lián)合、與Zymeworks ZW25的聯(lián)合用藥。

李康表示，替雷利珠單抗與Mirati Therapeutics公司的小分子藥物sitravatinib（血管生成抑制劑）的聯(lián)合用藥效果不錯�！八�具有改變基因組調(diào)控功能的作用，也能改變腫瘤微環(huán)境�！绷硗�，百濟(jì)神州產(chǎn)品管線中的CTLA－4抑制劑，目前它和PD－1的聯(lián)合方案也有了成功的案例。

靶向TIGIT產(chǎn)品也是PD－1／L1聯(lián)合治療的潛力趨勢。李康認(rèn)為，TIGIT單抗是PD－1聯(lián)合用藥中最有意義的藥物之一。最近，羅氏表示會展開兩項(xiàng)PD－L1與TIGIT聯(lián)合用藥的II期臨床試驗(yàn)，這是兩個免疫藥物的聯(lián)合，分別針對NSCLC和SCLC。百濟(jì)神州的產(chǎn)品線中也有一款TIGIT 抗體，該產(chǎn)品與替雷利珠單抗聯(lián)合用于治療NSCLC也被寄予厚望，其Ⅰ期的劑量爬坡已近尾聲。

另外，百濟(jì)神州還將替雷利珠單抗和管線中的OX40重組蛋白、TIM－3抑制劑、ibrutinib（澤布替尼，BTK抑制劑）結(jié)合，開展聯(lián)合用藥。其中，它和澤布替尼的聯(lián)用主要聚焦在血液瘤方面�！安还馐锹�(lián)合百濟(jì)神州自己的藥，我們希望聯(lián)合任何能給病人帶來益處的治療手段�！崩羁嫡f道。

作者： 秘叢叢 來源：億歐