說(shuō)到抗癌免疫治療神藥，我們自然會(huì)想到PD－1。這款讓美國(guó)前總統(tǒng)卡特都點(diǎn)贊的神藥，在過(guò)去幾年是大風(fēng)口，國(guó)內(nèi)藥企紛紛入局，卷到極致。

PD－1還有個(gè)“孿生兄弟”PD－L1。雖然總銷售額不如PD－1，但也為藥企貢獻(xiàn)了“重磅炸彈”。比如阿斯利康和羅氏的PD－L1銷售額，均超過(guò)10億美金。

國(guó)內(nèi)布局PD－L1產(chǎn)品的藥企也不在少數(shù)，包括基石藥業(yè)、康寧杰瑞等藥企已經(jīng)有產(chǎn)品上市。

但放眼全球，同時(shí)布局PD－1、PD－L1的藥企并不多，恒瑞醫(yī)藥是其中之一。

卡瑞利珠是恒瑞醫(yī)藥的PD－1拳頭產(chǎn)品。3月3日， NMPA官網(wǎng)公示，恒瑞醫(yī)藥的抗PD－L1單抗阿得貝利獲批上市。

這也意味著，恒瑞醫(yī)藥集齊了PD－1、PD－L1產(chǎn)品。那么，這將會(huì)恒瑞醫(yī)藥帶來(lái)什么呢？對(duì)于極度內(nèi)卷的PD－1市場(chǎng)又意味著什么呢？

／ 01 ／PD－1、PD－L1，同一信號(hào)通路的兩端

PD－1和PD－L1是一對(duì)親密搭檔。

我們身體里都有“衛(wèi)士”——免疫細(xì)胞。當(dāng)外來(lái)病原體入侵時(shí)，免疫細(xì)胞會(huì)保護(hù)我們，它能立刻識(shí)別并啟動(dòng)殺傷防御系統(tǒng)，控制疾病保護(hù)機(jī)體。

PD－1和PD－L1可以理解為免疫系統(tǒng)識(shí)別自己人的“秘鑰”。免疫細(xì)胞手握“PD－1”，人體正常細(xì)胞則握有“PD－L1”，當(dāng)PD－1與PD－L1結(jié)合，免疫系統(tǒng)便不會(huì)發(fā)起攻擊。

而腫瘤細(xì)胞極其狡猾，總是想盡各種辦法來(lái)躲避人體免疫系統(tǒng)的追殺。一些腫瘤細(xì)胞表面往往也會(huì)產(chǎn)生PD－L1，偽裝成“自己人”與免疫細(xì)胞表面的PD－1結(jié)合，以逃避追殺。

我們通常所說(shuō)的抗癌神藥PD－1，其實(shí)是PD－1抑制劑，它能阻止PD－1和PD－L1的結(jié)合，從而讓免疫細(xì)胞發(fā)揮保護(hù)作用，殺死癌細(xì)胞。

看到這里，你應(yīng)該已經(jīng)明白，神藥PD－1的孿生兄弟，PD－L1抑制劑是什么角色了。

如果說(shuō)PD－1阻斷劑，是防止免疫T細(xì)胞被腫瘤細(xì)胞忽悠；那么PD－L1阻斷劑，則是讓癌細(xì)胞失去忽悠的武器。各大藥企，也都在研究PD－L1這一治療方法。

在海外，布局領(lǐng)先的是阿斯利康和羅氏；在國(guó)內(nèi)，基石藥業(yè)、康寧杰瑞等藥企是先鋒，均有產(chǎn)品上市。

如今，阿得貝利獲批上市，也預(yù)示著恒瑞醫(yī)藥在國(guó)內(nèi)正式加入PD－L1戰(zhàn)場(chǎng)。

／ 02 ／幫手or對(duì)手

由于兩者是“孿生兄弟”，市場(chǎng)并不會(huì)刻意區(qū)分PD－1、PD－L1，通常將它們理解為一種療法，稱之為“PD－X”。在大部分適應(yīng)癥，PD－L1要與PD－1同臺(tái)競(jìng)技，爭(zhēng)奪同一個(gè)市場(chǎng)，也就是說(shuō)，它們是對(duì)手關(guān)系。

看到這里，你或許會(huì)感到疑惑，為什么恒瑞醫(yī)藥在手握PD－1的情況下，還要布局PD－L1呢？核心原因在于，因?yàn)椴煌�的作用方向，�?dǎo)致它們“大同小異”，在個(gè)別適應(yīng)癥的療效似乎存在一定差距。

最典型的便是在小細(xì)胞癌領(lǐng)域。小細(xì)胞肺癌約占所有肺癌的15％，主要由吸煙引起，是全球男性癌癥死亡的主要原因。

小細(xì)胞癌分為有限期和廣泛期，廣泛期約占新發(fā)病例的65％。在廣泛階段，化療是一線治療的主要治療方法。由于早期治療耐藥性，5年總生存期為＜10％

在這一背景下，以K藥為代表的PD－（L）1療法對(duì)小細(xì)胞癌展開(kāi)攻堅(jiān)�？偟膩�(lái)看，PD－L1展現(xiàn)的治療效果要更優(yōu)于PD－1。羅氏的阿替利珠和阿斯利康的度伐利尤均取得了一定的臨床優(yōu)效性結(jié)果，而K藥、O藥的臨床未能提高患者的生存期。

而恒瑞醫(yī)藥的阿得貝利此次獲批的適應(yīng)癥為：聯(lián)合化療一線治療廣泛期小細(xì)胞肺癌（ES－SCLC）。

3期臨床研究結(jié)果顯示，阿得貝利單抗聯(lián)合化療一線治療ES－SCLC中位總生存期為15．3個(gè)月，對(duì)照組為12．8個(gè)月；不過(guò)，在中位無(wú)進(jìn)展生存期方面，阿得貝利單抗的加入作用有限，治療組為5．8個(gè)月，對(duì)照組為5．6個(gè)月。

憑借這樣的臨床效果，恒瑞醫(yī)藥的算盤或許是，用更“能打”的阿得貝利進(jìn)攻廣泛期小細(xì)胞肺癌領(lǐng)域，配合卡瑞利珠進(jìn)一步搶占市場(chǎng)。

實(shí)際上，不僅是針對(duì)廣泛期小細(xì)胞癌，阿得貝利單抗在國(guó)內(nèi)開(kāi)展的臨床實(shí)驗(yàn)，主要以小細(xì)胞癌為主。

目前來(lái)看，同時(shí)布局PD－1、PD－L1的不僅是恒瑞醫(yī)藥，中國(guó)生物制藥也是如此。在引進(jìn)康方生物PD－1后，中國(guó)生物制藥的PD－L1單抗TQB2450當(dāng)前也處于上市申請(qǐng)階段，核心適應(yīng)癥也包括小細(xì)胞癌。

總的來(lái)說(shuō)，PD－L1與PD－1最主要的是競(jìng)爭(zhēng)關(guān)系，但也存在一定的互補(bǔ)關(guān)系。如此看來(lái)，在極度內(nèi)卷的情況下，包括恒瑞醫(yī)藥、中國(guó)生物制藥等在商業(yè)化層面具有顯著優(yōu)勢(shì)的傳統(tǒng)藥企，雙線布局也就不奇怪了。

／ 03 ／用藥劑量是PD－1一倍，未來(lái)如何定位？

當(dāng)然，PD－L1和PD－1同時(shí)布局，究竟能起到怎樣的協(xié)同效果，還有待藥企們?nèi)�尋找答案�?/p>

正常情況下，PD－L1與PD－1為直接競(jìng)爭(zhēng)關(guān)系。正面對(duì)壘，在不考慮效果的情況下，PD－L1的治療劑量或許不占優(yōu)勢(shì)。

這一點(diǎn)可以參考恒瑞醫(yī)藥自身的PD－L1與PD－1。同樣是在非小細(xì)胞癌領(lǐng)域，阿得貝利的用藥劑量單次為0．6克，21天注射一次，年用量大約為10克；

而卡瑞利珠的單次用量為0．2克，兩周一次，年用量大約為4．8克。也就是說(shuō)，恒瑞醫(yī)藥PD－L1的年用藥量，大約為PD－1的1倍。

為什么PD－L1的用量，要比PD－1高不少？這或許與表達(dá)的細(xì)胞有關(guān)系。PD－1的分布相對(duì)較窄，主要在活化的T細(xì)胞，B細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的表面上表達(dá)。

而PD－L1在許多類型的細(xì)胞中表達(dá)，包括血管內(nèi)皮細(xì)胞、胰島細(xì)胞、肌肉、肝細(xì)胞、上皮細(xì)胞、間充質(zhì)干細(xì)胞，以及B細(xì)胞，T細(xì)胞，樹(shù)突狀細(xì)胞，巨噬細(xì)胞，肥大細(xì)胞等等等等�！叭硕嗔α看蟆�，要起到抑制作用，消耗自然會(huì)增加。

這種情況下，若治療效果相當(dāng)，PD－L1卻需要幾倍于PD－1的劑量，競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)自然會(huì)顯著減弱。畢竟，抗體類藥物的生產(chǎn)成本在那兒擺著呢。

而由于同質(zhì)化競(jìng)爭(zhēng)，PD－L1的價(jià)格也沒(méi)有優(yōu)勢(shì)。目前，康寧杰瑞的恩沃利單抗，贈(zèng)藥條件下2年治療費(fèi)用為7．2萬(wàn)。

若部分適應(yīng)癥患者生存期達(dá)到2年，那么年用藥費(fèi)用低至3．6萬(wàn)／年，基本與國(guó)產(chǎn)PD－1相當(dāng)。PD－L1用量更大，售價(jià)卻與PD－1相當(dāng)，這意味著PD－L1的利潤(rùn)率將不及PD－1。

在這一背景下，對(duì)于同時(shí)手握PD－1、PD－L1的恒瑞醫(yī)藥來(lái)說(shuō)，如何發(fā)揮兩款藥物的最大價(jià)值，無(wú)疑是值得考慮的一個(gè)問(wèn)題。

       原文標(biāo)題 : 恒瑞醫(yī)藥集齊PD-1、PD-L1，用內(nèi)卷打敗內(nèi)卷