2020年12月,FDA針對難治性高血壓的治療,分別授予了三家公司的腎動脈神經(jīng)消融(RDN)產(chǎn)品以“突破性設備”(Breakthrough Device)的認定,這對于全球患病人數(shù)眾多的難治性高血壓患者來說是個等待已久的好消息。同時,對于RDN行業(yè)來說,也意味著從2014年遭遇臨床試驗折戟以來,終于迎來了起死回生的時刻。

RDN療法的獲批,意味著難治性高血壓患者有了有效的降壓療法,以往,這類患者在達到干體重,在恰當、足量的三聯(lián)降壓藥物治療下血壓仍高于140/90mmHg。

RDN能夠為難治性高血壓患者帶來福音,在未來也有機會拓展適應群體,為不愿吃藥,希望提升生活質量,減少服藥頻次的年輕患者提供選擇。

RDN這一療法獲得FDA的認可,整整經(jīng)歷了近20年的時間,中間還一度經(jīng)歷了低谷,巨頭紛紛離場,直到2020年,終于逆風翻盤。

2014年前,RDN行業(yè)熱鬧非凡,強生、美敦力、波士頓科學、雅培等行業(yè)巨頭紛紛布局,全球為收購RDN技術產(chǎn)生的并購金額超過50億美金。而在2014年后,美敦力的臨床試驗未達到預期終點,重創(chuàng)行業(yè)信心,而后波士頓科學、雅培、強生紛紛都放棄了這一管線。只剩下美敦力在遭遇重挫后,立即卷土重來,2015年緊接著就開展了新的臨床試驗,這輪臨床試驗直到2020年才公布臨床數(shù)據(jù),臨床有效的數(shù)據(jù)一公布立即讓行業(yè)關注度再次拉升。

在國內,動脈網(wǎng)也感知到這個行業(yè)正在逐漸回暖,有創(chuàng)業(yè)企業(yè)獲得了億級融資,臨床試驗進程也在穩(wěn)步推進。RDN行業(yè)究竟有什么魔力讓美敦力不拋棄不放棄?在跌至冰點后,是什么樣的突破讓這個行業(yè)得以再度攀升?動脈網(wǎng)采訪了相關人士進行了調研。

腎動脈神經(jīng)消融為什么可以治療高血壓

腎動脈神經(jīng)消融,對于大多數(shù)人來說都是非常陌生的詞匯,但提到高血壓,大家普遍都不陌生。腎動脈的神經(jīng)消融為何能夠治療高血壓?或許是每一個涉足這一領域的人都會提出的問題。背后的關鍵在于交感神經(jīng)。

血壓是通過體內多個系統(tǒng)(包括神經(jīng)系統(tǒng),循環(huán)系統(tǒng)和內分泌(激素)系統(tǒng))的信號復雜地相互作用來控制的。

你可能對腎上腺素的作用并不陌生。腎上腺素讓人類在遇到危險時可以保持警覺,隨時做好應對。但腎上腺素還有另一個生理作用,那就是作為一種管理血壓的激素。腎動脈上富含交感神經(jīng)叢,腎交感神經(jīng)過度激活導致腎上腺素分泌、鈉重吸收和腎灌注減少。交感神經(jīng)活動的增加在原發(fā)性高血壓的病理生理學中起關鍵作用。

在Recor medical官網(wǎng)上用一張示意圖解釋了腎臟如何影響血壓。

圖源自:Recor medical 官網(wǎng)

通過去交感神經(jīng)治療高血壓的外科手術早在上世紀30年代初就有醫(yī)生開展,并取得了一定的療效。2009年,有醫(yī)生嘗試了通過微創(chuàng)的經(jīng)皮導管實現(xiàn)腎動脈去交感神經(jīng)射頻消融術,開啟了微創(chuàng)治療頑固性高血壓的時代。

微創(chuàng)經(jīng)皮導管的方式讓患者在麻醉狀態(tài)下通過在腹股溝上切一個小切口。通過股動脈穿刺,插入一個小的柔性導管,然后將其放置在供應腎臟的動脈中,在手術中左右兩個腎臟動脈都需要接受消融。能量被傳遞到動脈周圍的組織數(shù)秒鐘,能量產(chǎn)生熱量針對交感神經(jīng)進行消融,切斷交感神經(jīng),從而實現(xiàn)去交感神經(jīng)治療。手術時間大約在30分鐘左右,患者沒有明顯痛苦,多個臨床研究都證明了其安全性。

腎動脈神經(jīng)消融示意圖 圖片來自:Recor Medical 官網(wǎng)

通過去交感神經(jīng)來治療高血壓,首先獲益的是頑固性高血壓患者,頑固性高血壓一直是高血壓治療領域的難點。讓美敦力在這個領域堅持不懈的重要原因就是難治性高血壓的市場潛力。

難治性高血壓并不是一種罕見的疾病,據(jù)統(tǒng)計顯示大約5%-10%的高血壓患者存在著藥物抵抗的現(xiàn)象。 根據(jù)WHO的數(shù)據(jù),在世界范圍內,有超過10億的高血壓患者,預計這一數(shù)字在幾年內將增長到15億。按照5%-10%的概率計算,難治性高血壓患者的數(shù)量不可小覷。

而在國內,根據(jù)最新的中國高血壓年會調查數(shù)據(jù)顯示,我國高血壓患者已突破3．3億。按照140/90mmHg的血壓控制目標值,據(jù)估算我國預計有1000萬-3000萬左右的頑固性高血壓患者。

高血壓這種疾病看似普通,但它是導致心血管死亡的最大因素。它會大大增加心臟病發(fā)作,中風,心力衰竭和腎臟衰竭的風險。多達25%的晚期腎功能衰竭都是由高血壓引起。

除了難治性高血壓外,RDN也為高血壓患者提供了一種替代性的療法。美敦力官網(wǎng)的一組數(shù)據(jù)顯示,據(jù)估計全球每年高血壓的直接費用約為4,000億美元,幾乎20%的高血壓患者完全不堅持口服藥物治療,而近一半的人部分不堅持口服藥物治療,這凸顯了對替代療法的需求。

加之,高血壓的年輕化也在成為一種趨勢,年輕人對于提高生活質量,減少服藥的需求更高。在我國,其中,25歲至34歲的年輕男性中高血壓患病率已經(jīng)超過20%,呈現(xiàn)明顯的年輕化趨勢。

從潛在的市場范圍來看,RDN手術的操作并不難,未來甚至有機會下沉到二級醫(yī)院中。腎動脈消融的難度比心臟電生理的操作難度低,只有心臟電生理操作難度的 40-50%。對于有心臟電生理消融基礎的醫(yī)生來說,只需1-2例腎動脈消融操作就能完全掌握腎動脈射頻消融。

RDN曲折發(fā)展路,2014年跌落谷底,2020年終見曙光

RDN這項技術的潛力被多家器械廠商看好,但其產(chǎn)業(yè)之路經(jīng)歷了不小的波折。

一開始RDN賽道的確被眾多器械廠商看好,2010年,美敦力以8億美元收購Ardian進入RDN市場;2012年,波士頓科學收購Vessix Vascular進入RDN市場(波士頓科學支付1．25億美元的前期款,如果Vessix血管公司達到相應研發(fā)階段目標,將在2013年到2017年間再獲得至多4億美元的收購款。)

有業(yè)內人士統(tǒng)計,2014年之前,國際上為布局RDN這一技術產(chǎn)生的并購交易超過50億美元。

但2014年,一場重要臨床試驗未達到主要療效終點,RDN市場瞬間跌入谷底。

2014年,由美敦力主導的SYMPLICITY HTN-3 產(chǎn)品臨床試驗RDN降壓未達到主要療效終點,重創(chuàng)行業(yè)信心。

SYMPLICITY HTN-3的臨床數(shù)據(jù)顯示,臨床試驗招募了535名頑固性高血壓患者,它們的收縮壓為160 mmHg甚至更高,有三分之二的患者接受了腎動脈射頻消融手術,而有三分之一的患者作為對照組,接受了假手術。兩組均接受最高耐受劑量的三種或三種以上降壓藥(包括利尿劑)的治療方案。

臨床結果顯示,手術組的患者收縮壓下降了14 mmHg,而假手術患者的收縮壓下降了12 mmHg,腎動脈射頻消融對于頑固性高血壓的治療療效受到了質疑。

在遭遇失敗后,RDN行業(yè)經(jīng)歷了一輪分化。行業(yè)領頭者美敦力在未達到療效重點后,很快轉眼就開始改進產(chǎn)品,布局了新的臨床試驗。也有很多巨頭選擇了放棄退出這一市場。

回顧美敦力當年的失敗,已經(jīng)有諸多文獻總結了當初失敗的原因。

造成手術未到達臨床終點有著諸多要素,其中的關鍵包括術后的臨床控制不佳,醫(yī)生的操作熟練度不高、消融點的減少與不徹底、單一/未優(yōu)化的消融器械等。

經(jīng)過一番波折,RDN這個熱鬧的市場留下的玩家不算太多,除了不放棄的美敦力外,還有來自美國的公司ReCor Medical,以及以色列的一家公司SoniVie。