相比于細(xì)胞工廠，弈柯萊選擇起步的體外酶催化領(lǐng)域產(chǎn)業(yè)化路徑更清晰。

本文為IPO早知道原創(chuàng)作者｜羅賓 核心觀點(diǎn)

1、為何合成生物學(xué)的產(chǎn)業(yè)化能力進(jìn)入新的高增長(zhǎng)階段？

2、弈柯萊如何建立研發(fā)與生產(chǎn)雙重競(jìng)爭(zhēng)力，并支持其快速商業(yè)化？

3、國內(nèi)外的資本如何看待不同類型的合成生物學(xué)公司？

4、合成生物學(xué)在產(chǎn)品革新領(lǐng)域還能如何進(jìn)一步拓寬邊界？

全球合成生物學(xué)的發(fā)展浪潮自2010年就陸續(xù)掀起，早在那時(shí)，Amyris（AMRS．US）在納斯達(dá)克上市；今年4月，合成生物學(xué)獨(dú)角獸Zymergen（ZY．US）上市，現(xiàn)市值超40億美元；另一家合成生物學(xué)龍頭Ginkgo Bioworks已經(jīng)達(dá)成相關(guān)協(xié)議，有望通過SPAC上市，目前估值約150億美元。

在A股市場(chǎng)，凱賽生物（688065．SH）等企業(yè)是合成生物學(xué)在資本市場(chǎng)的代表，在國內(nèi)相關(guān)的一級(jí)市場(chǎng)投融資表現(xiàn)強(qiáng)勁。2020年11月，恩和生物（Bota Bio）完成經(jīng)緯中國領(lǐng)投的1500萬美元A輪融資后，今年3月再獲巴斯夫創(chuàng)投的戰(zhàn)略投資。2021年2月，藍(lán)晶微生物（Bluepha）完成了來自高瓴創(chuàng)投、光速中國等機(jī)構(gòu)的近 2 億元人民幣的 B 輪融資，創(chuàng)下了國內(nèi)合成生物學(xué)初創(chuàng)企業(yè)單筆融資紀(jì)錄。今年4月，弈柯萊完成了近3億元人民幣的C輪融資，由淡馬錫、招銀國際投資，再次刷新該領(lǐng)域的融資成績(jī)。

合成生物學(xué)是通過工程化的思路，對(duì)生物體功能代碼（酶、合成途徑，及底盤細(xì)胞的代謝調(diào)控網(wǎng)絡(luò)等）進(jìn)行重編以設(shè)計(jì)出帶有新型功能的生命體并完成特定用途的一門嶄新科學(xué)；酶催化聚焦于酶的設(shè)計(jì)與改造，以體外無細(xì)胞形式執(zhí)行生物合成，是合成生物學(xué)在體外反應(yīng)的一種表現(xiàn)形式。

投射到商業(yè)世界，以石化為生產(chǎn)方式的基礎(chǔ)材料創(chuàng)新已見頂，新需求在倒逼新技術(shù)創(chuàng)新。尤其是我國的“碳中和”目標(biāo)，非常需要合成生物學(xué)的技術(shù)對(duì)傳統(tǒng)生產(chǎn)方式、供應(yīng)鏈、產(chǎn)品進(jìn)行全面替代——在同樣應(yīng)用場(chǎng)景下，將所有的石油基產(chǎn)品換成生物基材料，可以很大程度減少碳排放。

技術(shù)的突破支持了合成生物學(xué)的興起與發(fā)展。2000年前后，人類基因組計(jì)劃帶動(dòng)基因組測(cè)序成本大幅下降；2010年左右，DNA合成技術(shù)的突破解決了海量基因數(shù)據(jù)獲取和基因合成的問題，之后，獲得2012年諾貝爾獎(jiǎng)的CRISPR基因編輯技術(shù)使精準(zhǔn)、快速地編輯底盤細(xì)胞成為可能。由此，限制合成生物學(xué)的技術(shù)瓶頸都被打破，合成生物學(xué)的產(chǎn)業(yè)化到了新的高增長(zhǎng)的拐點(diǎn)。隨著AI訓(xùn)練成本大幅下降，合成生物學(xué)公司的產(chǎn)業(yè)化能力進(jìn)一步加強(qiáng)。

2015年，弈柯萊（全稱為弈柯萊生物科技（上海）股份有限公司，文中簡(jiǎn)稱“弈柯萊”）正式成立，從事酶催化、合成生物學(xué)方法研究和開發(fā)并將技術(shù)應(yīng)用于規(guī)�；�生產(chǎn)。

2021年1月，弈柯萊已經(jīng)進(jìn)入上市輔導(dǎo)階段，公司擬沖刺科創(chuàng)板。

從技術(shù)平臺(tái)到終端產(chǎn)品

弈柯萊現(xiàn)已建成酶工程、基因原件工程和基因編輯三大主要技術(shù)平臺(tái)，這是公司產(chǎn)業(yè)化的基礎(chǔ)。弈柯萊現(xiàn)擁有超過 50，000 種酶，涵蓋了工業(yè)常用的所有 21 類化學(xué)反應(yīng)的酶庫資源，酶催化生產(chǎn)單元的總發(fā)酵容量達(dá)到 150 m3。同時(shí)具備對(duì)酶的創(chuàng)新改造，發(fā)酵、固定化及應(yīng)用于規(guī)�；�生產(chǎn)的能力。

在基因原件工程方面，弈柯萊有巨大的多物種基因原件庫，包括大腸桿菌、釀酒酵母、畢赤酵母等模式菌株，以及變鉛青鏈霉菌、米曲霉和橘青霉等非常用模式菌等原件庫，庫容量超過100，000余種啟動(dòng)子、RBS和終止子，具備了如Gibson拼接、酵母TAR技術(shù)等快速基因重組技術(shù)，可以實(shí)現(xiàn)生物合成途徑的快速拼接和組裝。

在基因編輯技術(shù)的開發(fā)方面，弈柯萊具有針對(duì)不同微生物物種，如各類絲狀真菌，鏈霉菌以及酵母的CRISPR－Cas9原件，含有適用于不同微生物物種的抗性基因，營養(yǎng)缺陷型標(biāo)簽和復(fù)制子的質(zhì)粒系統(tǒng)，能夠作為載體將CRISPR－Cas9高效遞送至微生物體內(nèi)，進(jìn)行基因編輯。

通過這三大平臺(tái)的技術(shù)積累，弈柯萊在酶催化和合成生物學(xué)領(lǐng)域建立優(yōu)勢(shì)，產(chǎn)品應(yīng)用于醫(yī)藥、農(nóng)業(yè)和食品等領(lǐng)域。目前公司酶催化平臺(tái)和合成生物學(xué)平臺(tái)已量產(chǎn)和待量產(chǎn)的產(chǎn)品包括西他列汀中間體、手性氰醇、度魯特韋中間體、NMN、卡泊芬凈等。

商業(yè)化第一步：醫(yī)藥存量市場(chǎng)

相比于國外合成生物學(xué)投融資市場(chǎng)，國外的資本對(duì)長(zhǎng)時(shí)間沒有產(chǎn)品的技術(shù)研發(fā)型企業(yè)寬容度似乎更高。國內(nèi)資本則偏愛技術(shù)背景強(qiáng)、同時(shí)商業(yè)化能力得到證明的企業(yè)。Zymergen在推出首款產(chǎn)品Hyaline（一種可用于電子器件設(shè)備的新型生物薄膜）之前，很長(zhǎng)一段時(shí)間未有營收或通過提供研發(fā)服務(wù)獲得營收。而國內(nèi)企業(yè)凱賽生物、弈柯萊都較早重視到科研的產(chǎn)品化。

弈柯萊創(chuàng)始人羅煜博士及創(chuàng)始團(tuán)隊(duì)在醫(yī)藥行業(yè)有多年經(jīng)驗(yàn)，弈柯萊創(chuàng)立后首先從事醫(yī)藥類合成生物學(xué)產(chǎn)品的研發(fā)。目前，弈柯萊收入的60％來自醫(yī)藥這類基石型業(yè)務(wù)。

弈柯萊的醫(yī)藥類產(chǎn)品目前針對(duì)的是藥品的存量市場(chǎng)，因?yàn)楹铣缮�物學(xué)對(duì)傳統(tǒng)化學(xué)來說是降維打擊。由于合成生物學(xué)的成本優(yōu)勢(shì)，弈柯萊交付客戶的產(chǎn)品價(jià)格可實(shí)現(xiàn)顯著低于原供應(yīng)商，弈柯萊很快拓展這一塊B端市場(chǎng)。在此基礎(chǔ)上，弈柯萊還將推進(jìn)產(chǎn)品質(zhì)量認(rèn)證體系的完善，采用生物合成路線注冊(cè)申報(bào)來建立更高的門檻。

弈柯萊另一類商業(yè)化產(chǎn)品為大健康及營養(yǎng)補(bǔ)充劑。以NMN（β－煙酰胺單核苷酸）為例，它是世界上第一個(gè)經(jīng)過科學(xué)實(shí)驗(yàn)證實(shí)的，可以有效延緩并逆轉(zhuǎn)衰老、延長(zhǎng)壽命的天然有機(jī)化合物，且在實(shí)驗(yàn)中未發(fā)現(xiàn)毒副作用的物質(zhì)；NMN也存在于所有生物的細(xì)胞中。目前，NMN在市場(chǎng)上應(yīng)用領(lǐng)域已經(jīng)越來越廣泛，且市場(chǎng)增速也在不斷加快，而弈柯萊也在針對(duì)NMN進(jìn)行生產(chǎn)工藝的技術(shù)創(chuàng)新。

建立合成生物學(xué)的研發(fā)與生產(chǎn)壁壘，擴(kuò)大領(lǐng)先優(yōu)勢(shì)

合成生物學(xué)的終端產(chǎn)品被應(yīng)用于不同行業(yè)，但很多產(chǎn)品的合成邏輯相通，因此弈柯萊的技術(shù)平臺(tái)的積累給產(chǎn)品的迭代打下了全面的基礎(chǔ)。

先以Ginkgo為例看平臺(tái)型企業(yè)的競(jìng)爭(zhēng)力，Ginkgo的核心資產(chǎn)在于其細(xì)胞編程平臺(tái)。Ginkgo利用其對(duì)細(xì)胞工廠的DNA改造能力可以孵化出各種技術(shù)授權(quán)給客戶，按客戶的規(guī)格要求執(zhí)行各種細(xì)胞編程與設(shè)計(jì)，因此對(duì)研發(fā)具體產(chǎn)品與產(chǎn)業(yè)化的進(jìn)程相對(duì)較慢。

相比于細(xì)胞工廠，弈柯萊選擇起步的體外酶催化領(lǐng)域產(chǎn)業(yè)化路徑更為清晰，并且同時(shí)在研發(fā)和生產(chǎn)的模式上都建立起了壁壘。

羅煜表示：“弈柯萊的研發(fā)過程可簡(jiǎn)單理解為制作“生物芯片”，芯片的每個(gè)基因都由我們?cè)O(shè)計(jì)并拼接在一起。芯片下一步被放進(jìn)一些微生物、動(dòng)植物的底盤細(xì)胞里，目前主要是微生物，底盤細(xì)胞便可以進(jìn)行目標(biāo)反應(yīng)。在生產(chǎn)上我們需要把功能微生物發(fā)酵以后通過工業(yè)化放大生產(chǎn)產(chǎn)生終產(chǎn)物。”

整個(gè)過程中酶的改造、合成途徑的拼接和設(shè)計(jì)、底盤細(xì)胞的編輯改造三大技術(shù)是核心能力。

舉例來講，研究人員通過逆合成生物分析將目標(biāo)化合物的產(chǎn)生拆成若干步生物合成反應(yīng)，并推導(dǎo)出每一步需要的酶、催化類型和官能團(tuán)。這時(shí)需要實(shí)體酶庫幫助化學(xué)合成每一步的中間體。在酶庫里篩選活性較高的酶時(shí)則需要借助AI分析，在海量數(shù)據(jù)庫中找到合適的酶的基因。

找出目標(biāo)酶以后，這些酶的相互協(xié)調(diào)性和催化反應(yīng)的能力也不同，工作人員則會(huì)通過酶進(jìn)化平臺(tái)篩出催化較慢的“瓶頸酶”并加以改造，大幅度提升其功能。將合適功能的酶放在一起，可創(chuàng)造出理想的合成環(huán)境。

在合成終產(chǎn)物的過程中，各種酶的催化活性和濃度將決定多步的化學(xué)反應(yīng)能否每一步均衡而足量反應(yīng)。首先，酶的活性可通過酶數(shù)量來調(diào)節(jié)；其次，酶的濃度可以受基因原件的影響。

酶的基因在微生物體內(nèi)以基因轉(zhuǎn)錄形式體現(xiàn)，轉(zhuǎn)錄過程一般會(huì)被人為加入啟動(dòng)子和終止子等核心基因原件，被設(shè)計(jì)過的原件則可以決定酶在體內(nèi)表達(dá)的濃度。弈柯萊團(tuán)隊(duì)根據(jù)體外催化活性情況，來指導(dǎo)微生物體內(nèi)基因原件的設(shè)計(jì)、使用，從而拼裝出相對(duì)高效的生物合成途徑，也就是生物芯片。

下一步要將生物芯片放入合適的底盤細(xì)胞，如大腸桿菌、酵母等。由于目標(biāo)合成的化學(xué)品是非天然的，每種產(chǎn)物需要的原料不同，底盤細(xì)胞提供的反應(yīng)原料不一定與目標(biāo)合成產(chǎn)品匹配；另外合成的產(chǎn)品對(duì)于底盤細(xì)胞的毒性不同，會(huì)影響終產(chǎn)物的產(chǎn)量，因此需要篩選有效的底盤細(xì)胞或?qū)ζ溥M(jìn)行基因編輯（增強(qiáng)原料供應(yīng)途徑或敲除可能降解掉目標(biāo)產(chǎn)品的因素），產(chǎn)品經(jīng)合成后盡快放入培養(yǎng)液中，最終生成“智能細(xì)胞”，至此研發(fā)階段完成，接下來便轉(zhuǎn)入生產(chǎn)環(huán)節(jié)。

羅煜表示，雖然終產(chǎn)物的化學(xué)結(jié)構(gòu)關(guān)聯(lián)性不大，但合成的方法都會(huì)利用以上三大技術(shù)平臺(tái)，且酶庫、基因原件庫、底盤細(xì)胞庫和AI計(jì)算、基因編輯等手段在不同項(xiàng)目中都可通用。這與傳統(tǒng)化學(xué)合成有所不同。弈柯萊在幾年時(shí)間積累了多環(huán)節(jié)的技術(shù)能力，后期新產(chǎn)品的研發(fā)速率由于飛輪效應(yīng)會(huì)大大快于初期產(chǎn)品。

除了研發(fā)環(huán)節(jié)，弈柯萊與國外平臺(tái)型合成生物學(xué)公司初創(chuàng)時(shí)期的更大差異在于其與研發(fā)平臺(tái)同步布局了產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)環(huán)節(jié)。羅煜認(rèn)為，產(chǎn)業(yè)化過程會(huì)積累know－h(huán)ow能力，因此技術(shù)轉(zhuǎn)移及產(chǎn)業(yè)化的壁壘很強(qiáng)。一旦產(chǎn)業(yè)化平臺(tái)建立完善，研發(fā)端孵化的產(chǎn)品落地的進(jìn)度將越來越快。他表示：“合成生物學(xué)領(lǐng)域的產(chǎn)業(yè)化課題太新了，很難找到合適的現(xiàn)存合作伙伴解決生產(chǎn)問題，另外自建產(chǎn)能也能避免知識(shí)產(chǎn)權(quán)的潛在泄露風(fēng)險(xiǎn)。”

弈柯萊在臺(tái)州的GMP工廠擁有超過150噸的發(fā)酵、酶處理以及化學(xué)反應(yīng)和原料藥GMP生產(chǎn)設(shè)施。

2021年6月18日，弈柯萊宣布公司在重慶的生產(chǎn)基地也進(jìn)入了全面建設(shè)階段。重慶的工廠主要針對(duì)農(nóng)業(yè)領(lǐng)域的植保與動(dòng)保類產(chǎn)品。

在生產(chǎn)工藝變革的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步進(jìn)行產(chǎn)品的革新

弈柯萊的產(chǎn)品落地場(chǎng)景還在擴(kuò)大。如在植保領(lǐng)域，弈柯萊生物與七洲綠色化工達(dá)成合作，推動(dòng)精草銨膦綠色生物合成產(chǎn)業(yè)化發(fā)展。同時(shí)，弈柯萊并不會(huì)止步于現(xiàn)有化學(xué)品的生產(chǎn)，而要利用合成生物學(xué)的優(yōu)勢(shì)完成性能更好的新產(chǎn)品的研發(fā)。

羅煜表示，近年生物農(nóng)藥需求增長(zhǎng)很快，合成生物學(xué)有望解決化學(xué)解決不了的產(chǎn)品方面的問題，也能大幅減少化學(xué)農(nóng)藥的污染。目前合成生物學(xué)企業(yè)主要專注于解決農(nóng)藥生產(chǎn)工藝的變革，但未來以合成生物學(xué)方式生產(chǎn)創(chuàng)新型生物農(nóng)藥也會(huì)成為可能。

而更讓人興奮的是，弈柯萊有可能在醫(yī)藥的創(chuàng)新藥研發(fā)領(lǐng)域獨(dú)樹一幟。

醫(yī)藥產(chǎn)品分兩類，一類是大分子藥，傳統(tǒng)化學(xué)手段完全參與不了，如抗體等；另一類小分子藥中65％來自天然產(chǎn)物，這些產(chǎn)物化學(xué)結(jié)構(gòu)非常復(fù)雜，其結(jié)構(gòu)包括了活潑官能團(tuán)和惰性碳骨架兩類，而現(xiàn)有的小分子藥化研究都只能覆蓋活潑官能團(tuán)。

“一百多年在FDA獲批的幾千種藥物，其研發(fā)范圍只有一半的分子結(jié)構(gòu)；另外一半碳骨架結(jié)構(gòu)無法用以往的藥學(xué)評(píng)價(jià)手段去研究，”羅煜說，“合成生物學(xué)卻可以對(duì)這些惰性碳位點(diǎn)進(jìn)行結(jié)構(gòu)的衍生而生成新的化合物庫，因?yàn)槲覀冇芯庉嬓揎棥⒍ㄏ蚧罨�碳骨架的技術(shù)，從而對(duì)這些結(jié)構(gòu)進(jìn)行藥學(xué)評(píng)價(jià)�！�

合成生物學(xué)無疑開啟了新藥研發(fā)的新維度。

再回到本質(zhì)去看應(yīng)用前景，合成生物學(xué)中的核心是生產(chǎn)“功能細(xì)胞”（包括微生物細(xì)胞、動(dòng)物和植物細(xì)胞），功能細(xì)胞在植入生物芯片后，利用一些初級(jí)代謝原料（如葡萄糖、甘油、氨基酸等）可以產(chǎn)生復(fù)雜的產(chǎn)物，可應(yīng)用于農(nóng)業(yè)、醫(yī)藥和食品領(lǐng)域。

其次，合成生物學(xué)還可以將以上初級(jí)代謝產(chǎn)物加工成為抗體、酶制劑等產(chǎn)品。另外，帶有生物芯片的功能生物體作為一種功能性活性物質(zhì)，本身也是一種產(chǎn)品，應(yīng)用場(chǎng)景也很廣闊，例如功能性生物體可以在環(huán)境治理中去毒去害，或者變廢為寶，產(chǎn)生極大的社會(huì)效應(yīng)和經(jīng)濟(jì)效應(yīng)。