T細(xì)胞耗竭是一個(gè)籠統(tǒng)的術(shù)語(yǔ)，泛指抗原特異性CD8＋T淋巴細(xì)胞存在的所有喪失功能的狀態(tài)，這種現(xiàn)象最早在人類免疫缺陷病毒（HIV）感染的患者中觀察到，這些細(xì)胞持續(xù)存在，但無(wú)法清除致病性威脅。阻斷耗竭的CD8＋T細(xì)胞（CD8＋Tex）表面共抑制受體，如程序性死亡受體1（PD－1），可以重新激活T細(xì)胞的細(xì)胞溶解作用。

在癌癥中，CD8＋Tex對(duì)腫瘤細(xì)胞同樣反應(yīng)低下。這些喪失功能的CD8＋Tex表達(dá)高水平的PD－1，主要存在于腫瘤微環(huán)境（TME）中，通過(guò)檢查點(diǎn)阻斷劑（ICB）的作用可以將這些表達(dá)PD－1的細(xì)胞從無(wú)反應(yīng)、耗竭狀態(tài)中拯救出來(lái)。

然而，目前對(duì)CD8＋T ex的理解正在發(fā)生轉(zhuǎn)變。最新的單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組學(xué)和全基因組表觀遺傳學(xué)研究進(jìn)展對(duì)這一觀點(diǎn)提出了挑戰(zhàn)，關(guān)于CD8＋Tex的空間分布、異質(zhì)性以及ICB對(duì)它們的作用，已經(jīng)有了新的見(jiàn)解。我們現(xiàn)在知道PD－1的表達(dá)并不是細(xì)胞功能障礙和衰老的絕對(duì)指標(biāo)，相反，PD－1的表達(dá)強(qiáng)度反映了CD8＋Tex的復(fù)雜異質(zhì)性。最新的數(shù)據(jù)表明CD8＋Tex是一個(gè)發(fā)育連續(xù)體，其中譜系由干細(xì)胞樣PD－1loCD8＋Tex前體祖細(xì)胞到終末功能失調(diào)的PD－1hiCD8＋Tex。在癌癥中，這些CD8＋Tex亞群在正常外周組織和腫瘤組織中的分布不均勻，并且對(duì)ICB的反應(yīng)不同。

T細(xì)胞耗竭與抗原的持續(xù)作用

T細(xì)胞耗竭與抗原的持續(xù)驅(qū)動(dòng)作用息息相關(guān)。在急性感染的狀態(tài)下，幼稚的CD8＋T細(xì)胞分化為短命效應(yīng)細(xì)胞（SLEC）或記憶前體效應(yīng)細(xì)胞（MPEC）。在抗原清除后，大多數(shù)SLEC死亡，而MPEC存活形成記憶性CD8＋T細(xì)胞，形成長(zhǎng)期保護(hù)性免疫。

而在慢性感染下，觀察到高親和力抗原特異性的CD8＋T細(xì)胞分化為SLEC迅速清除，死亡，但沒(méi)有形成MPEC亞群。相反，針對(duì)低抗原親和力的CD8＋T細(xì)胞擴(kuò)增、耗竭，表現(xiàn)為增殖、細(xì)胞毒性和細(xì)胞因子產(chǎn)生的顯著減少，并在對(duì)抗持久性抗原的僵持中死亡。

慢性病毒感染和癌癥的一個(gè)共同特征就是，兩者都是以抗原的持久性作用為特征的長(zhǎng)期疾病。針對(duì)腫瘤抗原的幼稚CD8＋T細(xì)胞首先在外周淋巴組織啟動(dòng)，產(chǎn)生足有自我更新特性的干細(xì)胞樣PD－1loCD8＋T細(xì)胞，在趨化因子CCL5和CXCL9的作用下，向TME遷移并形成具有效應(yīng)作用的PD－1loCD8＋Tex。然而，TME中持續(xù)的抗原負(fù)荷最終迫使這些細(xì)胞持續(xù)分化為喪失功能的PD－1hiCD8＋Tex。PD－1hi狀態(tài)伴隨著協(xié)同抑制受體表達(dá)的增強(qiáng)（包括Tim－3、LAG－3、CD160、2B4、TIGIT和CTLA－4）以及效應(yīng)器功能的逐漸喪失。一旦CD8＋Tex進(jìn)入PD－1hi狀態(tài)，表觀遺傳會(huì)強(qiáng)制阻止去分化回到功能性干細(xì)胞樣和效應(yīng)器樣PD－1lo狀態(tài)。ICB（例如，抗PD－1）促進(jìn)的抗腫瘤反應(yīng)僅來(lái)自淋巴或腫瘤內(nèi)PD－1loCD8＋Tex亞群的擴(kuò)增，功能低下、ICB抵抗的PD－1hiCD8＋Tex最終會(huì)凋亡。

腫瘤和慢性病毒特異性CD8＋T細(xì)胞都具有與TCR信號(hào)相關(guān)基因的顯著富集（Batf、Egr2、Ezh2、Irf4、Nfatc1、Nfatc2、Nr4a1、Nr4a2和Nr4a3）。這一觀察結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)了抗原的持久性參與是耗竭的主要驅(qū)動(dòng)因素。

免疫檢查點(diǎn)抑制劑的經(jīng)驗(yàn)

耗竭的開(kāi)始伴隨著共抑制受體的表面表達(dá)，共抑制受體控制著CD8＋T細(xì)胞的功能。這些免疫檢查點(diǎn)，包括PD－1，進(jìn)一步抑制T細(xì)胞活化，防止過(guò)度的不良炎癥和自身免疫事件。在針對(duì)病毒的研究中，人們首次發(fā)現(xiàn)PD－（L）1的ICB可使CD8＋Tex恢復(fù)活力。重要的是，反應(yīng)的恢復(fù)源于PD－1＋CD8＋Tex，而不是從頭開(kāi)始的PD－1?CD8＋T細(xì)胞啟動(dòng)。這項(xiàng)早期研究提出了這樣一個(gè)觀點(diǎn)，即CD8＋Tex的重新激活實(shí)際上是耗竭“逆轉(zhuǎn)”的同義詞。此時(shí)，ICB迅速進(jìn)入臨床，并建立了癌癥治療的新模式，在有限的患者群體中產(chǎn)生了持久的反應(yīng)。盡管ICB早期取得了成功，但I(xiàn)CB背后的作用機(jī)制仍然難以捉摸。

進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)， PD－1＋CD8＋Tex可進(jìn)一步分為PD－1lo和PD－1hi亞群。由此產(chǎn)生了一個(gè)假設(shè)，即PD－1lo細(xì)胞隨著CD8＋T細(xì)胞的耗竭而分化為PD－1hi亞群。在這一理論中，復(fù)蘇并不等同于衰竭的逆轉(zhuǎn)，即由PD－1hi轉(zhuǎn)變?yōu)镻D－1lo或PD－1－。有益的反應(yīng)完全來(lái)自于動(dòng)員未完全耗竭的PD－1lo細(xì)胞，而不是PD－1hi終末衰竭的T細(xì)胞。體外研究表明，將抗原特異性的PD－1lo和PD－1hi分選細(xì)胞轉(zhuǎn)移到小鼠體內(nèi)后，在有無(wú)抗PD－L1的情況下用抗原再次激發(fā)，結(jié)果表明，只有PD－1loCD8＋Tex能夠?qū)�ICB產(chǎn)生反應(yīng)。

PD－1hi亞群與隨后其他共抑制受體的表達(dá)相關(guān)，包括Tim－3、LAG－3、CD160、2B4， CTLA－4以及TIGIT，其中具有共抑制受體高表達(dá)的細(xì)胞顯得更加耗竭。

MEK抑制劑

RAS／RAF／MEK／ERK有絲分裂原激活蛋白激酶（MAPK）級(jí)聯(lián)反應(yīng)與PC的發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)，尤其是在含有RAS或BRAF突變的腫瘤中。

Trametinib是一種口服的選擇性絲裂原／細(xì)胞外信號(hào)相關(guān)激酶（MEK）1／2酪氨酸激酶抑制劑，在1期臨床試驗(yàn)中，作為PC的單一療法顯示出適度的抗腫瘤活性。隨后，在一項(xiàng)隨機(jī)II期臨床試驗(yàn)中，將其與吉西他濱的聯(lián)合治療與吉西他濱單藥治療進(jìn)行了比較，然而，兩組患者在中位OS、PFS和ORR方面沒(méi)有差異。另一種MEK1／2抑制劑pimasertib的結(jié)果也令人失望。

在可能的耐藥機(jī)制中，表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）過(guò)度激活，通過(guò)反饋激活A(yù)KT－PI3K途徑阻止細(xì)胞凋亡，這個(gè)概念產(chǎn)生了對(duì)MEK和EGFR進(jìn)行雙重阻斷的想法。一項(xiàng)單臂II期試驗(yàn)在46名經(jīng)多次治療的晚期PC患者中測(cè)試了EGFR抑制劑erlotinib和MEK抑制劑selumetinib的聯(lián)合作用。然而，效果甚微，沒(méi)有客觀響應(yīng)，僅有41％的患者SD持續(xù)時(shí)間≥ 6周，和癌胚抗原（CEA）水平下降（38％）。

在本試驗(yàn)失敗后，在一項(xiàng)II期試驗(yàn)中，雙阻斷策略集中在MEK和AKT下游的靶點(diǎn)上，該試驗(yàn)使用selumetinib聯(lián)合MK－2206（一種選擇性泛AKT抑制劑）或改良FOLFOX（奧沙利鉑和氟尿嘧啶）在轉(zhuǎn)移性化療難治性PC患者中進(jìn)行評(píng)估。同樣，聯(lián)合治療沒(méi)有顯示出預(yù)期的療效，實(shí)驗(yàn)組的中位OS和PFS比對(duì)照組更短。

EGFR抑制劑

EGFR是一種跨膜酪氨酸激酶受體，EGFR的過(guò)度表達(dá)經(jīng)常發(fā)生在晚期PC中。EGFR的突變是非小細(xì)胞肺癌的預(yù)測(cè)因素，但同樣的狀態(tài)是否在PC中存在尚不清楚。在一項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)中，在569例晚期PC患者中檢測(cè)了吉西他濱聯(lián)合EGFR抑制劑erlotinib的效果。聯(lián)合給藥組的中位OS（6．24個(gè)月vs 5．91個(gè)月；HR0．82；CI 95％ 0．69－0．99；p＝0．038）和PFS（3．75個(gè)月vs 3．55個(gè)月；HR 0．77；CI 95％ 0．64－0．92；p＝0．004）都略有延長(zhǎng)，但是具有顯著性差異。

為了探索erlotinib的進(jìn)一步效果，III期LAP07臨床試驗(yàn)招募了449名晚期PC患者，在之前的隨機(jī)階段接受化療或放化療，然后單獨(dú)使用吉西他濱或與erlotinib聯(lián)合治療。結(jié)果令人失望，兩組之間沒(méi)有差異，導(dǎo)致中期分析無(wú)效而中止試驗(yàn)。

隨后的一項(xiàng)試驗(yàn)分析了吉西他濱和erlotinib聯(lián)合治療在88例轉(zhuǎn)移性PC患者中的療效，這些患者中包含EGFR的突變患者，突變涉及外顯子20（50％）、外顯子19（37％）、外顯子21（10％）和外顯子18（3％）。相比單純化療組，聯(lián)合給藥組無(wú)論是在中位PFS（3．8個(gè)月vs．2．4個(gè)月；p＜0．001）或OS（7．2個(gè)月對(duì)4．4個(gè)月；p＜0．001）方面都有改善。攜帶EGFR突變的患者從聯(lián)合治療中獲益最大，相比EGFR野生型患者，中位PFS（5．9個(gè)月vs 2．4個(gè)月；p＝0．004）和OS（8．7個(gè)月 vs 6．0個(gè)月；p＝0．044）更長(zhǎng)。最常見(jiàn)的突變是外顯子20中的L778P，占所有突變的24％。

此外，對(duì)于EGFR的單克隆抗體，最近的一項(xiàng)薈萃分析評(píng)估了四項(xiàng)在晚期PC患者中測(cè)試cetuximab的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，結(jié)果與對(duì)照組相比，在OS、PFS和ORR方面均沒(méi)有顯著差異。

另一種EGFR靶向人源化單克隆抗體nimotuzumab與吉西他濱在18例晚期PC患者的一線治療進(jìn)行了測(cè)試。結(jié)果ORR為11．1％，DCR為55．6％，中位PFS和OS分別為3．71個(gè)月和9．29個(gè)月。最近，在一項(xiàng)雙臂的臨床IIb期試驗(yàn)中（NCT00561990），在186名晚期KRAS野生型PC患者中，nimotuzumab和吉西他濱聯(lián)合給藥作為一線治療提高了1年生存期的比率（34％ vs 19％，HR 0．69；P＝0．03）。

KRAS靶向制劑

Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物（KRAS）是RAS家族蛋白的一種亞型，是一種具有GTPase活性的小細(xì)胞質(zhì)蛋白。KRAS是PC中最常見(jiàn)的基因組改變，占90％以上的病例。激活該癌基因的突變可促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖和存活，并在致癌過(guò)程中具有重要作用。98％的KRAS突變發(fā)生在外顯子2（密碼子12），G12D和G12V是最常見(jiàn)的突變，其次是G12A／C／S（各2％）和G12L／F（＜1％）。

由于KRAS突變?cè)赑C中的普遍性，靶向KRAS或其下游通路可能在PC中至關(guān)重要。然而，開(kāi)發(fā)有效的KRAS抑制劑是腫瘤學(xué)研究中最具挑戰(zhàn)性的目標(biāo)之一。令人鼓舞的是，最近已開(kāi)發(fā)出幾種結(jié)合KRAS的小分子（例如Sotorasib、Adagrasib）在各種癌癥類型中顯示出良好的抗腫瘤作用。這給一小部分?jǐn)y帶G12C突變的PC患者帶來(lái)希望。

目前，有多個(gè)正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)，正在評(píng)估針對(duì)KRAS突變的PC的多種策略。

靶向腫瘤微環(huán)境

PC具有獨(dú)特的腫瘤微環(huán)境，其特征是存在致密和異質(zhì)性基質(zhì)，主要由具有不同功能的細(xì)胞組成，如成纖維細(xì)胞、肌成纖維細(xì)胞、免疫細(xì)胞和胰腺星狀細(xì)胞、血管、細(xì)胞外基質(zhì)和可溶性蛋白質(zhì)。這些成分共同促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移擴(kuò)散，并在腫瘤血管內(nèi)施加高靜壓力，這可能限制細(xì)胞運(yùn)輸，特別是免疫細(xì)胞的運(yùn)輸。因此，靶向腫瘤微環(huán)境可能是克服耐藥性和促進(jìn)PC免疫浸潤(rùn)的有效策略。

Hedgehog（Hh）信號(hào)是胚胎發(fā)生過(guò)程中的一個(gè)重要途徑。它由Sonic Hh（SHh）、IndianHh和Desert Hh、受體蛋白PTCH 1、PTCH 2和SMO以及轉(zhuǎn)錄因子（Gli1、Gli2和Gli3）組成。Hh途徑在PC的發(fā)生中起著關(guān)鍵作用。Hh信號(hào)的維持有利于異常增殖，而SHh激活胰腺星狀細(xì)胞，通過(guò)產(chǎn)生細(xì)胞因子、趨化因子、生長(zhǎng)因子和過(guò)量的細(xì)胞外基質(zhì)促進(jìn)結(jié)締組織增生和缺氧微環(huán)境。由此產(chǎn)生的微環(huán)境有利于腫瘤的發(fā)生和發(fā)展，以及腫瘤的侵襲、轉(zhuǎn)移、免疫逃逸和治療抵抗。

在一項(xiàng)Ib／II期試驗(yàn)中，對(duì)SMO拮抗劑Vismodegib與吉西他濱聯(lián)合應(yīng)用進(jìn)行了評(píng)估，納入了106名先前未經(jīng)治療的PC患者，但與安慰劑相比，其未能改善化療藥物的療效。

此外，另一種SMO拮抗劑saridegib在1期試驗(yàn)中與5－氟尿嘧啶、亞葉酸鈣、伊立替康和奧沙利鉑（FOLFIRINOX）聯(lián)合使用，隨后在2期試驗(yàn)中與吉西他濱聯(lián)合使用，這兩項(xiàng)試驗(yàn)均在先前未經(jīng)治療的晚期PC患者中進(jìn)行。盡管I期試驗(yàn)報(bào)告了抗腫瘤活性和可接受安全性的早期證據(jù)，但在II期研究中顯示出實(shí)驗(yàn)藥物的有害影響，導(dǎo)致在初步分析后中止試驗(yàn)。

聚乙二醇透明質(zhì)酸酶α（PEGFH20）在臨床前的動(dòng)物模型中被證明可以在TME中降解透明質(zhì)酸，從而增加對(duì)癌細(xì)胞的藥物輸送。在一項(xiàng)II期試驗(yàn)中研究了PEGPH20，該試驗(yàn)納入了279名先前未經(jīng)治療的PC患者，隨機(jī)分為蛋白結(jié)合型紫杉醇和吉西他濱（含或不含PEGPH20）。實(shí)驗(yàn)組中位PFS顯著增長(zhǎng)（p＝0．049），ORR提高（45％ vs 31％），但沒(méi)有記錄OS的益處。

TGF－β是PC的另一個(gè)潛在靶點(diǎn)，因?yàn)槠淠軌虼龠M(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)、上皮細(xì)胞向間充質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化、細(xì)胞外基質(zhì)重塑和免疫抑制。Galunisertib是一種I型TGF－β受體抑制劑，在Ib／II期試驗(yàn)中與吉西他濱聯(lián)合使用，作為晚期PC的一線治療。在II期部分，156名患者被隨機(jī)分為兩組，一組接受Galunisertib治療，另一組接受安慰劑治療。中位OS在安慰劑組為7．1個(gè)月，在galunisertib組為8．9個(gè)月，藥物耐受性良好。

JAK／STAT抑制劑

Janus激酶／信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子（JAK／STAT）途徑參與多種分子的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，包括細(xì)胞因子、白細(xì)胞介素和生長(zhǎng)因子。人類有四個(gè)JAK家族成員（JAK1、JAK2、JAK3和TYK2）和七個(gè)STAT家族成員（STAT1－4、STAT5A、STAT5B和STAT6）。JAK／STAT通路在癌癥中經(jīng)常發(fā)生變化，主要是由于STAT3和STAT5A／B的上調(diào)，在細(xì)胞增殖、凋亡、代謝變化、EMT和促進(jìn)免疫抑制反應(yīng)中起著重要作用。

口服STAT3抑制劑Napabucasin在一項(xiàng)Ib／II期試驗(yàn)中表現(xiàn)出良好的活性，該試驗(yàn)納入了59名轉(zhuǎn)移性PC患者，與蛋白結(jié)合型紫杉醇和吉西他濱聯(lián)合使用。DCR為78％，包括2個(gè)CR（3．4％）和26個(gè)PR（44．1％）。PFS和OS的中位數(shù)分別為7．1個(gè)月和9．6個(gè)月。在50名可評(píng)估患者中，DCR為92．0％，ORR為56％，未發(fā)生劑量限制性不良事件。

基于這些結(jié)果，后續(xù)又開(kāi)始一項(xiàng)隨機(jī)III期研究，評(píng)估納Napabucasin聯(lián)合蛋白結(jié)合型紫杉醇和吉西他濱作為轉(zhuǎn)移性PC患者一線治療的療效和安全性。不幸的是，經(jīng)過(guò)中期分析后，試驗(yàn)因無(wú)效而終止。

Ruxolitinib是一種JAK1／2抑制劑，在兩項(xiàng)隨機(jī)III期試驗(yàn)中與卡培他濱聯(lián)合使用，在一線治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展的晚期PC患者中進(jìn)行試驗(yàn)。在進(jìn)行中期分析后，該研究再次因無(wú)效而終止。目前，還有JAK1抑制劑itacitinib正在與pembrolizumab聯(lián)合用于晚期實(shí)體瘤（包括PC）的評(píng)估中。  

NTRK抑制劑

原肌球蛋白受體激酶（TRK）家族包括三種跨膜蛋白受體（TrkA、TrkB和TrkC，分別由NTRK1、NTRK2和NTRK3基因編碼），它們調(diào)節(jié)神經(jīng)元發(fā)育和功能的許多方面。涉及NTRK1／2／3基因的染色體易位導(dǎo)致TRK激酶的組成性激活和異常表達(dá)。

最近，針對(duì)NTRK融合陽(yáng)性腫瘤的特異性靶向治療已經(jīng)出現(xiàn)。Larotretinib是一種高選擇性口服TRK抑制劑，在3項(xiàng)單臂臨床試驗(yàn)中進(jìn)行了測(cè)試，共納入55名TRK融合陽(yáng)性癌癥患者。結(jié)果令人鼓舞；ORR為75％，1年后仍有71％的持續(xù)應(yīng)答和55％的無(wú)進(jìn)展患者。唯一的一名PC患者達(dá)到PR，DOR和PFS未達(dá)到。

基于這些結(jié)果，2018年11月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)Larotretinib用于治療NTRK融合陽(yáng)性腫瘤的成人和兒童患者。  

靶向腫瘤代謝

癌細(xì)胞表現(xiàn)出大量的代謝修飾，例如pH穩(wěn)態(tài)的改變以及離子轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)的相關(guān)修飾，這可能是治療的潛在靶點(diǎn)。在PC中，驅(qū)動(dòng)細(xì)胞生長(zhǎng)的基因突變，如KRAS，已被證明會(huì)改變代謝途徑。

Devimistat是丙酮酸脫氫酶和α－酮戊二酸脫氫酶的選擇性抑制劑，這兩種酶是腫瘤細(xì)胞三羧酸循環(huán)的關(guān)鍵酶。三羧酸代表了對(duì)DNA損傷劑的抗性來(lái)源，因此，使用devimistat可能增強(qiáng)腫瘤對(duì)化療藥物（如鉑衍生物）的敏感性。一項(xiàng)I期試驗(yàn)測(cè)試了devimistat和改良FOLFIRINOX聯(lián)合應(yīng)用在轉(zhuǎn)移性PC患者中的療效和安全性，ORR為61％，包括3個(gè)CRs�；�于這些結(jié)果，目前正在對(duì)轉(zhuǎn)移性PC患者進(jìn)行改良FOLFIRINOX聯(lián)合devimistat的III期試驗(yàn)。

羥基氯喹作為一種潛在的抗腫瘤藥物來(lái)源于其對(duì)細(xì)胞自噬的抑制作用。細(xì)胞自噬可以通過(guò)細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞器的分解代謝支持腫瘤后期生長(zhǎng)，為腫瘤增殖提供營(yíng)養(yǎng)。一項(xiàng)II期試驗(yàn)將羥基氯喹作為單藥治療轉(zhuǎn)移性PC患者，但未能證明抗腫瘤活性。

另外一項(xiàng)II期試驗(yàn)評(píng)估了將羥基氯喹加入吉西他濱／蛋白結(jié)合型紫杉醇作為晚期PC患者的一線治療。該研究未能證明羥基氯喹對(duì)OS的益處，但與單純化療相比，實(shí)驗(yàn)組的ORR顯著提高（38．2％ vs 21．1％，p＝0．047）。

最近，一項(xiàng)II期研究探索了在吉西他濱／蛋白結(jié)合型紫杉醇中加入大劑量羥基氯喹作為可切除PC患者的術(shù)前治療。該研究證明，與單純化療組相比，羥基氯喹加化療組的病理性腫瘤反應(yīng)顯著改善（p＝0．00016）。目前，還有一些試驗(yàn)正在進(jìn)行中，目的是評(píng)估羥基氯喹在PC中不同組合的療效。

免疫療法

眾所周知，PC對(duì)免疫治療無(wú)效，主要是由于免疫抑制性TME，其特征是缺乏高質(zhì)量的腫瘤浸潤(rùn)效應(yīng)T細(xì)胞以及作為免疫細(xì)胞浸潤(rùn)屏障的異質(zhì)致密基質(zhì)。                  

目前，PC免疫治療的唯一潛在目標(biāo)人群是微衛(wèi)星高不穩(wěn)定性（MSI－H）腫瘤患者亞群，其中免疫檢查點(diǎn)抑制劑pembrolizumab顯示了令人滿意的ORR。然而，該亞組僅代表一小部分（小于1％）PC患者。

在一項(xiàng)II期試驗(yàn)中，評(píng)估了抗CTLA－4單抗ipilimumab對(duì)27例局部晚期或轉(zhuǎn)移性PC患者的療效，但沒(méi)有任何生存益處。最近的一項(xiàng)II期試驗(yàn)評(píng)估了使用抗CTLA4和抗PD－L1藥物的雙重免疫檢查點(diǎn)阻斷策略，同樣沒(méi)有令人鼓舞的結(jié)果。隨后在一項(xiàng)Ib／II期試驗(yàn)中評(píng)估了使用標(biāo)準(zhǔn)化療（吉西他濱加蛋白結(jié)合型紫杉醇）并添加PD－1抑制劑pembrolizumab的聯(lián)合策略，中位OS和PFS分別為9．1個(gè)月和15．0個(gè)月，但試驗(yàn)未達(dá)到其主要終點(diǎn)，即＞15％的CR率。最近一項(xiàng)II期試驗(yàn)評(píng)估了雙重免疫檢查點(diǎn)阻斷聯(lián)合一線化療，接受durvalumab聯(lián)合tremelimumab結(jié)合標(biāo)準(zhǔn)化療，不幸的是，免疫檢查點(diǎn)抑制劑的添加并未導(dǎo)致OS、PFS或ORR中位數(shù)的顯著改善。

ICI與腫瘤疫苗的結(jié)合也正在探索中。GVAX是一種全細(xì)胞疫苗，由輻照過(guò)的異基因PC細(xì)胞組成，通過(guò)基因工程可分泌粒細(xì)胞－巨噬細(xì)胞集落刺激因子，似乎可將腫瘤從非免疫原性轉(zhuǎn)化為免疫原性。此外，其給藥導(dǎo)致免疫檢查點(diǎn)分子（如PD－1和PD－L1）的上調(diào)，表明其與ICI的潛在協(xié)同作用。在一項(xiàng)II期試驗(yàn)中，與單獨(dú)使用ipilimumab相比，ipilimumab加GVAX似乎在中位OS方面產(chǎn)生了益處，盡管沒(méi)有達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

Algenpantucel－L是一種異基因PC疫苗，由兩個(gè)人類PDAC細(xì)胞系（HAPa－1和HAPa－2）組成，通過(guò)使用逆轉(zhuǎn)錄病毒轉(zhuǎn)移小鼠αGT基因以表達(dá)α半乳糖。Algenpantucel－L作為化療和放療的輔助治療在70例PC切除患者中進(jìn)行了測(cè)試，algenpantucel－L的加入改善了無(wú)病生存率（DFS）和OS。然而，后續(xù)的III期試驗(yàn)并未證實(shí)先前的發(fā)現(xiàn)。

吲哚胺2，3雙加氧酶（IDO）是一種色氨酸分解代謝酶，在外周免疫耐受的正常調(diào)節(jié)以及免疫治療抵抗機(jī)制中起著關(guān)鍵作用。一項(xiàng)I期研究表明，IDO抑制劑indoximod與吉西他濱／蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合化療具有良好的抗腫瘤活性。33例轉(zhuǎn)移性PC患者的ORR為37％（包括1 例CR）。

趨化因子及其受體CCL2／ CCR2軸驅(qū)動(dòng)腫瘤微環(huán)境中的趨化抗性和免疫抑制機(jī)制。因此，CCR2阻斷可能是一種有希望的PC免疫治療策略。PF－04136309是一種CCR2抑制劑，與FOLFIRINOX聯(lián)合應(yīng)用于邊緣可切除和局部晚期PC患者，ORR達(dá)到49％。最近，一項(xiàng)Ib期研究在21名先前未經(jīng)治療的晚期PC患者中測(cè)試了PF－04136309與標(biāo)準(zhǔn)化療的聯(lián)合作用。然而，抗腫瘤活性與單純化療獲得的活性相似（ORR 23．8％），并且觀察到相對(duì)較高（24％）的肺毒性，這引起了對(duì)這種聯(lián)合用藥安全性的擔(dān)憂。

目前，有多個(gè)正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)，正在評(píng)估免疫療法治療PC的多種策略。

小結(jié)

與其他類型的腫瘤相比，胰腺癌的治療進(jìn)展很少，目前化療仍然是治療的主要手段。對(duì)BRCA突變體PC的Olaparib維持治療的批準(zhǔn)代表了對(duì)此類頑固性疾病進(jìn)行個(gè)性化治療的一項(xiàng)令人鼓舞的成就，并為研究具有與PARPi潛在協(xié)同作用的各種藥物打開(kāi)了大門，包括免疫治療和酪氨酸激酶抑制劑。

新藥物的出現(xiàn)，包括用于NTRK融合陽(yáng)性腫瘤的NTRK抑制劑或用于MSI－H腫瘤的pembrolizumab等與腫瘤類型無(wú)關(guān)的療法，保證了通過(guò)實(shí)施基因檢測(cè)在不同PC患者亞群中尋找新的治療方案。PC的分子異質(zhì)性可能要求根據(jù)個(gè)體腫瘤特征采取多種多樣的治療方法。

總之，盡管過(guò)去有許多令人失望的結(jié)果，但一些研究性治療已經(jīng)展現(xiàn)出可應(yīng)用的前景，這些代表了PC個(gè)性化藥物未來(lái)的堅(jiān)實(shí)希望。

參考文獻(xiàn)：

1．Hacking Pancreatic Cancer：Present and Future of Personalized Medicine． Pharmaceuticals （Basel）． 2021Jul； 14（7）： 677．