前言

轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（TGF－β）的最初發(fā)現(xiàn)是因?yàn)樗�能刺激大鼠成纖維細(xì)胞株的生長(zhǎng)。近三十年來(lái)，TGF－β得到了進(jìn)一步深入的研究，尤其是其在腫瘤微環(huán)境（TME）中的雙重作用，即被稱(chēng)為“TGF－β悖論”，可為亦正亦邪的存在。

在早期腫瘤中，TGF－β通路誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，抑制腫瘤細(xì)胞增殖。相反，到晚期，它通過(guò)調(diào)節(jié)基因組不穩(wěn)定性、上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)換（EMT）、新血管生成、免疫逃避、細(xì)胞運(yùn)動(dòng)和轉(zhuǎn)移等方面具有促進(jìn)腫瘤的作用。TGF－β作為一種免疫抑制細(xì)胞因子，通過(guò)不同的機(jī)制對(duì)免疫應(yīng)答具有廣泛的抑制作用。
臨床前或臨床試驗(yàn)中越來(lái)越多的數(shù)據(jù)表明，阻斷TGF－β信號(hào)是治療腫瘤的有效方法，它能減輕Treg介導(dǎo)的免疫抑制，增加T細(xì)胞毒性，促進(jìn)T細(xì)胞向腫瘤中心的滲透，從而引起強(qiáng)烈的抗腫瘤免疫和腫瘤消退。此外，阻斷TGF－β信號(hào)增強(qiáng)了腫瘤對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）的反應(yīng)，如抗程序性死亡受體1（PD－1）或PD－1配體（PD－L1）的抗體。
目前，TGF－β靶向劑已成為新的熱門(mén)研究方向，了解TGF－β信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制，了解TGF－β抑制劑的應(yīng)用現(xiàn)狀，對(duì)于腫瘤治療的療效和減少副作用至關(guān)重要。
TGF－β超家族成員

自從TGF－β1被發(fā)現(xiàn)以來(lái)，已有超過(guò)30個(gè)TGF－β超家族成員被鑒定和表征，它們?cè)诤铣�、信�?hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制和功能方面具有共同點(diǎn)。根據(jù)其結(jié)構(gòu)和功能的相似性，TGF－β超家族分為T(mén)GF－β和骨形態(tài)發(fā)生蛋白（BMP）亞家族。

通常，TGF－β亞家族包括TGF－βs、activins， Nodal，而B(niǎo)MP亞家族則含有BMP、生長(zhǎng)和分化因子（GDF）和抗Mullerian激素（AMH）。

哺乳動(dòng)物中存在三種高度同源的TGF－β亞型，即TGF－β1、TGF－β2、TGF－β3。在TGF－β超家族中，TGF－β亞型的研究最為廣泛。根據(jù)癌癥基因組圖譜（TCGA）的數(shù)據(jù)，TGF－β1是大多數(shù)人類(lèi)癌癥中表達(dá)最為普遍的亞型。此外，與TGF－β2和TGF－β3相比，TGF－β1的表達(dá)與TGF－β信號(hào)激活最密切相關(guān)。

TGF－β分泌與活化

TGF－β作為一種非活性前體合成的蛋白，需要活化才能發(fā)揮作用。TGF－β前體由三部分組成：一個(gè)信號(hào)肽，一個(gè)稱(chēng)為潛伏相關(guān)肽（LAP）的N端長(zhǎng)前體，以及C端對(duì)應(yīng)于成熟細(xì)胞因子的短片段。在內(nèi)切酶Furin裂解后，通過(guò)二硫鍵連接的TGF－β同源二聚體與二硫鍵連接的LAP同源二聚體通過(guò)二硫鍵結(jié)合。

這種被稱(chēng)為小潛伏復(fù)合物（SLC）的分子通常通過(guò)二硫鍵與潛在的TGF－β結(jié)合蛋白（LTBP）交聯(lián)，形成大潛伏復(fù)合物（LLC），與細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）中的纖維蛋白相互作用，使?jié)摲�的TGF－β穩(wěn)定儲(chǔ)存而不是進(jìn)一步激活。

此外，潛伏的TGF－β還可與Treg或巨噬細(xì)胞表面的跨膜糖蛋白A為主的重復(fù)序列蛋白（GARP）和LRRC33結(jié)合。在LAP上的Arg－Gly－Asp（RGD）序列與整合素αvβ6或αvβ8相互作用后， TGF－β1和TGF－β3才從其潛伏復(fù)合物中變構(gòu)釋放。只有從潛伏復(fù)合物中釋放出來(lái)，TGF－β才能具有活性并激活其受體。

TGF－β信號(hào)通路

TGF－β通過(guò)TGF－βI型受體（TGF－βRI或ALK5）和TGF－βII型受體（TGF－βRII）觸發(fā)信號(hào)傳導(dǎo)，這兩種受體都是跨膜絲氨酸／蘇氨酸激酶受體。

與TGF－β結(jié)合后，TGF－βRII作為高親和力的TGF－β受體招募并磷酸化TGF－βRI的胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域，形成異四聚體，隨后激活下游信號(hào)的SMAD蛋白。

SMAD依賴(lài)的經(jīng)典通路是TGFβ信號(hào)傳導(dǎo)的核心部分。哺乳動(dòng)物中有8種SMAD蛋白分為三類(lèi)，包括受體相關(guān)SMADs（R－SMADs）、協(xié)同SMADs（co－SMADs）和抑制性SMAD（I－SMADs）。

TGF－β與受體結(jié)合激活受體可導(dǎo)致R－SMADs的活化，一旦激活，SMAD2／3與受體分離并與SMAD4形成異源三聚體結(jié)構(gòu)，然后轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核，在那里它們與DNA轉(zhuǎn)錄因子和輔因子結(jié)合，激活或抑制數(shù)百個(gè)靶基因。

I－SMADs的表達(dá)是由TGF－β信號(hào)作為反饋反應(yīng)誘導(dǎo)的。SMADs通常通過(guò)不同激酶的磷酸化和不同泛素連接酶的泛素化來(lái)激活或抑制SMADs，從而控制SMADs的穩(wěn)定性和活性。SMAD6和SMAD7通過(guò)與R－SMADs競(jìng)爭(zhēng)與TGF－β受體復(fù)合物的結(jié)合來(lái)降低R－SMAD的磷酸化和活化。

除了TGF－β信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的典型途徑已被深入研究并證明具有重要作用外，非經(jīng)典的（非SMAD）信號(hào)通路仍然存在，但人們對(duì)其了解較少。雖然TGF－β信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的核心機(jī)制已經(jīng)得到了很好的研究，但是這種信號(hào)與特定因子和其他信號(hào)通路的相互作用在TGF－β級(jí)聯(lián)調(diào)節(jié)中形成了一個(gè)密集的網(wǎng)絡(luò)，這表明TGF－β在微環(huán)境中的作用是復(fù)雜的。任何影響TGF－β信號(hào)傳導(dǎo)元件的細(xì)胞信號(hào)都會(huì)改變其有效性。

TGF－β在腫瘤微環(huán)境中的作用

TGF－β在TME中起著雙重作用，這是由于腫瘤發(fā)展的不同階段和基因改變背景決定的。在早期腫瘤中，TGF－β途徑可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡并抑制包括癌細(xì)胞在內(nèi)的細(xì)胞增殖。

矛盾的是，在晚期，它通過(guò)調(diào)節(jié)基因組不穩(wěn)定性、EMT、新生血管生成、免疫逃避和轉(zhuǎn)移，具有促腫瘤作用。當(dāng)促腫瘤功能壓倒細(xì)胞中TGF－β信號(hào)的抗腫瘤作用時(shí)，它將以一致的方式作為腫瘤促進(jìn)劑發(fā)揮作用。

TGF－β誘導(dǎo)細(xì)胞周期阻滯與凋亡研究表明，在多種培養(yǎng)的真核細(xì)胞（包括上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、造血細(xì)胞和皮膚角質(zhì)形成細(xì)胞）中，TGF－β的暴露通過(guò)不同的機(jī)制促進(jìn)了細(xì)胞周期的停止。TGF－β介導(dǎo)的生長(zhǎng)停滯抑制通常發(fā)生在細(xì)胞周期的G1期，此時(shí)細(xì)胞對(duì)TGF－β敏感。其中一個(gè)重要的機(jī)制是TGF－β抑制MYC的轉(zhuǎn)錄，MYC是G1期向S期發(fā)展所必需的。
腫瘤細(xì)胞TGF－β信號(hào)的改變?cè)谠S多癌癥中發(fā)現(xiàn)了很多遺傳和表觀遺傳的改變，這些改變導(dǎo)致TGF－β信號(hào)從腫瘤抑制到促進(jìn)的自主轉(zhuǎn)換。許多研究表明，SMAD2、SMAD3、SMAD4、TGF－βRI和TGF－βRII在許多腫瘤類(lèi)型都存在基因突變或缺失。SMAD4是最常見(jiàn)的變化，在癌癥發(fā)生過(guò)程中起主導(dǎo)作用，其突變導(dǎo)致多個(gè)TGF－β超家族成員的腫瘤抑制作用喪失。SMAD2基因突變?cè)诟渭?xì)胞癌（HCC）、大腸癌和肺癌中也有報(bào)道。
TGF－β對(duì)腫瘤EMT的調(diào)控作用普遍認(rèn)為，TGF－β誘導(dǎo)的EMT是腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移的重要步驟。E－鈣粘蛋白是維持上皮細(xì)胞粘附在粘附連接處的關(guān)鍵蛋白，TGF－β誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄因子SNAIL、ZEB和TWIST的表達(dá)，抑制E－鈣粘蛋白的表達(dá)，從而調(diào)節(jié)細(xì)胞粘附、極性和重組細(xì)胞骨架。此外，TGF－β增強(qiáng)金屬蛋白酶（MMP）的活性，允許細(xì)胞骨架的重塑。