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新型免疫檢查點抑制劑的臨床觀察

免疫檢查點抑制劑(ICIs)的成功,尤其是程序性死亡受體-1(PD-1)和其配體(PD-L1),以及抗細胞毒性T淋巴細胞相關(guān)抗原-4(CTLA-4)的抑制劑,徹底改變了實體瘤的治療選擇。

然而,PD-1的治療仍然只有10-30%的患者表現(xiàn)出長期,持久的反應(yīng),大多數(shù)人群缺乏響應(yīng),還有獲得性耐藥以及免疫相關(guān)不良事件(IRAE)也是巨大的障礙。克服PD-1治療局限性的機制之一是針對與腫瘤微環(huán)境相關(guān)的其他免疫檢查點,如LAG-3、TIGIT、TIM-3、VISTA、B7-H3、ICOS和BTLA,這些新型的免疫檢查點是治療實體瘤可行且有前景的選擇,目前多項臨床試驗正在積極研究中。

新型檢查點概況

這些新型檢查點分布在不同的免疫細胞表面,擁有不同的配體和作用機制,下表羅列了這些新型檢查點的基本概況。

目前已有多家制藥公司布局這些新型檢查點的靶向藥物研發(fā),其中LAG-3, TIGIT,TIM-3競爭尤其火熱。

LAG-3

LAG-3在結(jié)構(gòu)上與CD4相似,有四個細胞外區(qū)域。主要表達于活化的CD4+和CD8+T細胞、調(diào)節(jié)性T細胞(Treg)和自然殺傷(NK)細胞,以及B細胞和漿細胞樣樹突狀細胞(DC)。LAG-3的配體為主要組織相容性復(fù)合物II(MHC-II)以及galectin-3、LSECtin、α-synuclein和FGL1,從而誘導(dǎo)免疫細胞衰竭和細胞因子分泌減少。

LAG-3與PD-1的共表達,以及關(guān)于LAG-3和PD-1雙重阻斷的可靠臨床數(shù)據(jù),促使人們將重點放在這種聯(lián)合以及其他免疫檢查點抑制劑上。目前,有17種藥物靶向LAG-3,涉及多種腫瘤的多種治療組合。其中8種藥物有中期或最終臨床結(jié)果,9種研究藥物正在進行臨床試驗。

1期臨床研究(NCT02676869)在24例轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者中評估了eftilagimod alpha(IMP321)聯(lián)合pembrolizumab的安全性和初步療效。這項研究包括A組劑量遞增和B組劑量擴增試驗,患者接受皮下注射pembrolizumab和eftilagimod alpha,每兩周一次,劑量分別為1、6或30mg,A組和B組分別持續(xù)6個月和12個月。結(jié)果顯示,無劑量限制性毒性(DLT),治療耐受性良好,對治療的響應(yīng)令人鼓舞,pembrolizumab難治A組和PD-1未治療B組患者的總有效率(ORR)分別為33%和50%。

同樣,在非小細胞肺癌和頭頸部鱗狀細胞癌(NCT03625323)中以及轉(zhuǎn)移性乳腺癌(NCT02614833)對IMP321進行了聯(lián)合pembrolizumab或化療的研究。初步結(jié)果表明,聯(lián)合治療能引起持久的免疫應(yīng)答。

Relatlimab(BMS-986016)是一種靶向LAG-3的IgG4單克隆抗體,已在各種環(huán)境和藥物中進行了多項研究,特別是與已獲批的免疫檢查點抑制劑(如nivolumab和ipilimumab)以及其他新型藥物(如吲哚胺2,3-雙加氧酶-1(IDO1)抑制劑、CCR2/5雙拮抗劑和抗TIGIT抗體)。

最近的2/3期 RELATIVITY-047(NCT03470922)臨床研究結(jié)果顯示,在既往未治療的轉(zhuǎn)移性或不可切除的黑色素瘤患者中,與單用Nivolumab相比,顯示了具有統(tǒng)計學(xué)意義和臨床意義的無進展生存期(PFS)獲益。在接受聯(lián)合治療的患者中,中位無進展生存期(mPFS)為10.12個月(95%CI: 6.37-15.74),顯著長于接受單抗治療的患者的4.63個月(95% CI: 3.38-5.62)。與單藥治療相比,固定劑量聯(lián)合治療沒有發(fā)現(xiàn)新的安全信號或臨床事件。

LAG-525是另一種靶向LAG-3的IgG4單克隆抗體,在一項開放標(biāo)簽的2期臨床研究(NCT03365791)中評估了LAG-525聯(lián)合spartalizumab治療晚期實體瘤和血液系統(tǒng)惡性腫瘤的療效。試驗結(jié)果顯示出良好的抗腫瘤活性,特別是在神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、小細胞肺癌(SCLC)和彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)中,24周時的臨床受益率(CBR24)分別為0.86、0.27和0.804,達到試驗主要終點。此外,針對其他腫瘤如三陰性乳腺癌(TNBC)(NCT03742349和NCT03499899)和黑色素瘤(NCT03484923)的臨床試驗正在進行中。

cemiplimab(REGN3767)是一種針對LAG-3的單抗,1期臨床研究(NCT03005782)在晚期惡性腫瘤患者中評估了cemiplimab作為單一療法(n=27),和與PD-1單抗(n=42)聯(lián)合應(yīng)用的安全性和耐受性。單一治療組未觀察到DLT,而在聯(lián)合治療組除出現(xiàn)3級重癥肌無力外,還出現(xiàn)4級肌酸磷酸激酶水平升高?偟膩碚f,兩種治療都被認為是可以耐受的。

BI 754111也是一種LAG-3的單克隆抗體,在劑量遞增階段的1期臨床研究(NCT03156114)中,聯(lián)合BI 754091(抗PD-1)治療難治性實體瘤,主要終點分別為DLT、MTD和ORR。后期的生物標(biāo)志物分析顯示,對治療產(chǎn)生部分響應(yīng)(PR)或穩(wěn)定疾。⊿D)的患者IFN-γ基因特征分數(shù)增高。此外,在治療前活檢標(biāo)本中,PD-L1基因表達高的患者對治療效果較好。

Sym022在實體瘤或淋巴瘤的第1階段試驗(NCT0331412、NCT03489369和NCT03489343)中作為單一藥物或與sym021(抗PD-1)聯(lián)合治療進行了評估。中期分析顯示,在15例單藥治療和20例聯(lián)合治療的患者總,有1例未確診PR,兩組患者均顯示良好的耐受性和安全性,聯(lián)合治療有1例3-4級免疫相關(guān)垂體炎。進一步的研究結(jié)果尚待公布。

MGD013是一種LAG-3和PD-1的雙特異性抗體,在1期臨床研究(NCT03219268)中,對其安全性、耐受性、DLT、MTD、PK/PD和抗腫瘤活性進行了評估。50例患者納入劑量遞增期,157例納入劑量擴張期,46%和32%的患者在之前接受過免疫治療。試驗結(jié)果顯示,無MTD,耐受性良好,最常見的治療相關(guān)不良事件(TRAE)為疲勞、惡心。盡管接受過免疫治療,但這兩組患者中都有客觀響應(yīng)。進一步的研究結(jié)果尚待公布。

其他正在進行臨床試驗的藥物包括:mavezelimab(MK-4280)(NCT03598608、NCT02720068和NCT03516981); TSR-033(NCT03250832); INCAGN02385(NCT03538028、NCT04370704和NCT0331412); EOC202(NCT03600090); 89Zr-DFO-REGN3767,(NCT04566978);XmAb22841,一種抗LAG-3和CTLA-4的雙特異性抗體(NCT03849469);LBL-007,(NCT04640545)。另外,抗LAG-3和PD-L1的雙特異性抗體,包括FS118(NCT03440437)、RO7247669(NCT04140500)和EMB-02(NCT04618393)。

TIGIT

TIGIT是 Ig 超家族的一種受體,在限制適應(yīng)性和固有免疫方面起著關(guān)鍵作用。TIGIT 參與了一個復(fù)雜的調(diào)控網(wǎng)絡(luò),涉及多個IRs(例如,CD96/TACTILE,CD112R/PVRIG)、一個競爭性共刺激受體(DNAM-1/CD226)和多個配體(例如,CD155(PVR/NECL5),CD112(Nectin-2/PVRL2)。

TIGIT的表達受到淋巴細胞的嚴格限制,主要見于NK細胞和T細胞亞群,包括效應(yīng)細胞和調(diào)節(jié)性CD4+T細胞、濾泡輔助CD4+T細胞和效應(yīng)器CD8+T細胞。

在10種正在進行臨床試驗的抗TIGIT單克隆抗體中,最有前途的藥物之一是tiragolumab。在一項隨機、雙盲、第2階段的臨床試驗(NCT03563716)中,在135例PD-L1陽性、局部晚期不可切除性或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者中,評估了tiragolumab與Tecentriq聯(lián)合治療的療效和安全性。

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