前言

急性髓細胞白血病(AML)是一種以白血病細胞克隆性擴增為特征的遺傳異質性疾病。盡管人們對急性髓細胞白血病的生物學有了更深入的了解,并且最近又批準了治療急性髓細胞白血病的新藥,但標準細胞毒性化療的5年總生存率仍僅為30%,因此迫切需要新的療法。

近年來,以T細胞為基礎的免疫治療作為治療各種惡性腫瘤的一種有前途的免疫治療方法受到了廣泛關注。AML細胞對功能性免疫細胞的細胞毒效應非常敏感,雙特異性T細胞接合器為AML的治療提供了有效的手段。

CD33靶點

CD33是一種唾液酸結合Ig樣凝集素(Siglec),以糖基化的67kd 1型跨膜蛋白形式在正常多能干髓樣前體細胞、單能干集落形成細胞、成熟粒細胞和單核細胞上表達。它也存在于巨噬細胞、樹突狀細胞上,并可表達在B細胞亞群、活化T細胞和自然殺傷細胞上。一般認為CD33在造血系統外不表達。

CD33在80%以上的急性髓細胞白血病分離株細胞表面表達,平均抗原密度很高。CD33在惡性AML細胞表面的差異表達使其成為理想的免疫治療靶點。臨床上最著名的CD33靶向免疫療法是抗CD33抗體gemtuzumab ozogamicin(GO;Mylotarg),它于2000年被批準用于治療60歲以上首次復發(fā)的CD33+AML患者,這些患者不符合標準化療的條件,但由于缺乏臨床益處和不良事件增加,批準后的確認性臨床試驗被提前終止而自愿退出市場。然而,GO在2017年重新獲得批準,當時進一步的研究表明,如果使用分次劑量的藥物,將GO添加到標準化療中會有好處。一些針對CD33的免疫療法,包括ADC、CAR-T細胞和雙特異性抗體,目前正在臨床上進行評估或處于臨床前開發(fā)階段。

CD33雙特異性抗體

目前有4種針對CD33的雙特異性抗體正在1期臨床試驗中進行評估。

AMG330

AMG330是一種短效BiTE分子,需要以2-4周為一個周期持續(xù)靜脈(IV)輸注。臨床前研究表明,BiTE模式的抗CD33 x抗CD3結構即使在靶細胞上的低CD33抗原密度下也具有細胞毒性,使其成為靶向廣泛的CD33+白血病(包括AML)的候選。

迄今為止,55例復發(fā)或難治性(r/r)AML患者已被納入1期試驗(NCT02520427),以評估AMG330的安全性并確定其最大耐受劑量。42例(19%)可評價患者中有8例對AMG330有反應,其中3例完全緩解(CR),4例完全緩解伴血液學不完全恢復(CRi),1例無白血病狀態(tài)(MLFS)。這項研究正在進行,以確定最大耐受劑量。

AMG673

AMG673是一種半衰期延長的BiTE結構,結合了CD33和CD3的結合特異性,融合到單個IgGFc區(qū)域的N末端。這樣,AMG673在人類體內的預期終末半衰期預計將增加到21天。AMG673以14天為一個周期,在第1天和第5天進行2次短時間靜脈輸注。到目前為止,為評估AMG673的安全性和有效性而進行的1期試驗(NCT03224819)中有30名患者登記在冊,27名可評估患者中有11名(41%)有母細胞減少,其中5名患者母細胞減少率超過50%。27例(4%)可評估患者中有1例獲得CR。

AMV564

AMV564是一種四價抗CD33x抗CD3串聯型diabody(TandAb)結構,以14天間隔周期持續(xù)靜脈輸注。因為AMV564是四價的,有兩個CD3結合位點和兩個CD33結合位點,這種藥物對兩個靶點的親和力都增加了。AMV564具有比單價雙特異性抗體更高的分子量,因此半衰期更長。臨床前的體外和體內研究已經證明AMV564能夠以劑量依賴性的方式誘導CD33+AML細胞系的有效細胞毒性。

AMV564目前正在1期試驗(NCT03144245)中進行評估,以評估治療r/r AML患者的安全性和有效性。到目前為止,已有36名患者參與了這項研究。35例(9%)可評價患者中有3例有客觀響應,1例有CR,1例有CRi,1例有部分緩解(PR)。35例(49%)可評價患者中有17例母細胞減少。

JNJ-67571244

JNJ-67561244是一種全人IgG4-PAA雙特異性抗體,能夠結合CD33的C2結構域和CD3誘導T細胞募集和腫瘤細胞毒性。JNJ-67571244特異性結合CD33表達細胞,并介導針對AML細胞系和原發(fā)性患者樣本的特異性體外T細胞依賴性細胞毒性。

目前,JNJ-67571244正在進行治療r/r AML或骨髓增生異常綜合征患者的第一階段臨床試驗(NCT03915379)。到目前為止,還沒有關于JNJ-67561244的臨床數據報道。

與CD33雙特異性抗體相關的毒性

以T細胞為基礎的免疫療法最具臨床意義的毒性是細胞因子釋放綜合征(CRS)和中樞神經系統(CNS)相關事件(即神經毒性)。

到目前為止,CRS是CD33靶向雙特異性抗體治療患者的主要毒性反應,但CRS的發(fā)生率和嚴重程度因不同的藥物而異。例如,在AMG330臨床研究中,大約67%的患者出現CRS,只有15%的患者出現≥3級CRS,而30名接受AMG673治療的患者中有15名(50%)出現CRS。然而,在AMV564的臨床研究中,18名患者中只有1名(5．5%)出現2級CRS。CRS發(fā)生頻率和嚴重程度的差異可能取決于白血病負荷、基線時的效應靶比、特異性雙特異性抗體結構及其對CD3的親和力。

減緩CRS的措施包括分步給藥和使用皮質類固醇,鑒于IL-6在CRS發(fā)展中的作用,靶向IL-6受體的抗體(tocilizumab)已成為CRS的主要治療方法。此外,預防和治療CRS的新型靶向療法目前正在臨床試驗中進行評估,這種療法包括JAK1/2抑制劑ruxolitinib和TNF-α抑制劑依那西普(Enbrel)。

小結

隨著blinatumomab在血液腫瘤臨床上的成功應用,一些針對AML相關抗原CD33的雙特異性抗體已經進入了臨床開發(fā)。到目前為止,在已進行的1期研究中,已經觀察到母細胞減少和一定的完全緩解率。迄今為止,以CD33為靶點的雙特異性抗體的主要嚴重毒性是CRS。目前正在評估幾種緩解策略,包括術前使用地塞米松、減少劑量和早期使用抗IL-6單抗。未來的試驗可能測試雙特異性抗體與其他形式的免疫治療的結合,如信號通路的共同刺激和免疫逃避機制的靶向性,以進一步提高這些治療的療效和臨床效益。

參考文獻:

1．CD33directed bispecific antibodies in acute myeloid leukemia． Best Pract Res ClinHaematol． 2020 Dec;33(4):101224．