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前言

免疫療法已經(jīng)徹底改變了晚期惡性腫瘤患者的治療方式。免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）通過(guò)負(fù)性調(diào)節(jié)T細(xì)胞的免疫檢查點(diǎn)蛋白，如細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞蛋白4（CTLA－4）、程序性細(xì)胞死亡受體1（PD－1）和程序性細(xì)胞死亡配體1（PD－L1），從而實(shí)現(xiàn)免疫激活和抗腫瘤反應(yīng)。

ICIs目前已被美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)用于治療多種實(shí)體和血液系統(tǒng)惡性腫瘤。然而，ICIs也與免疫激活相關(guān)的廣泛的自身免疫和自身炎癥不良事件有關(guān)，稱為免疫相關(guān)不良事件（irAE）。它們可能是非常嚴(yán)重和永久性的，嚴(yán)重?fù)p害生活質(zhì)量，通過(guò)劑量限制效應(yīng)影響治療效果，甚至導(dǎo)致死亡。irAE可能發(fā)生在任何器官系統(tǒng)中，89％接受CTLA－4抑制劑治療的患者、74％接受PD－1／PD－L1抑制劑治療和90％接受聯(lián)合治療的患者都會(huì)受到irAE的影響。

到目前為止，中重度irAE的治療大多是經(jīng)驗(yàn)性的，全身皮質(zhì)類固醇作為一線治療，免疫調(diào)節(jié)劑采用原發(fā)性自身免疫性疾病中基于免疫的方法作為二線治療。盡管對(duì)急性irAE有效，但長(zhǎng)期皮質(zhì)類固醇使用具有顯著的全身毒性。Janus激酶（JAK）／信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子（STAT），Bruton酪氨酸激酶（BTK），絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）－相互作用的絲氨酸／蘇氨酸蛋白激酶1和2（MNK1／2）途徑已被證明有助于原發(fā)性自身免疫性疾病和irAE的適應(yīng)性和先天性免疫反應(yīng)。因此，針對(duì)這些激酶途徑代表了一種潛在的治療策略，用于管理ICI誘導(dǎo)的毒性。

irAE的組織病理學(xué)和生物學(xué)基礎(chǔ)

對(duì)不同受累器官系統(tǒng)的特定組織病理學(xué)觀察表明，irAE是由不同的免疫致病機(jī)制觸發(fā)的。在組織病理學(xué)上，涉及皮膚（如斑丘疹）、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、腎臟、胃腸道和肌肉骨骼系統(tǒng)的irAE都可以看到以淋巴細(xì)胞為主的浸潤(rùn)。這些以淋巴細(xì)胞為主的組織病理學(xué)變化顯示TNF－α、IL－6、IL－17和／或整合素上調(diào)，它們刺激的信號(hào)通路可能參與這些irAE的發(fā)病機(jī)制和病程。

第二種組織病理學(xué)模式包括先天免疫細(xì)胞和淋巴細(xì)胞的混合浸潤(rùn)。這些可見(jiàn)于皮膚（如苔蘚和銀屑病樣）、肝、肺、心臟、腎、和胃腸道。這種組織學(xué)變化表明，TNF－α、IL－1、IL－6、IL－12／IL－23和JAK–STAT信號(hào)可能參與了它們的發(fā)展。自身抗體介導(dǎo)的毒性包括腎臟、風(fēng)濕性、皮膚（如大皰性類天皰瘡）、中樞神經(jīng)系統(tǒng)性的irAE， JAK–STAT和BTK信號(hào)可能與它們的發(fā)病機(jī)制有關(guān)。對(duì)這些特定組織學(xué)發(fā)現(xiàn)的認(rèn)識(shí)進(jìn)一步支持了針對(duì)irAE管理方法的研究。由于這些可溶性因子刺激常見(jiàn)的下游信號(hào)激酶，因此靶向這些激酶可能比阻斷任何單個(gè)因子更有效。

靶向irAE中的特定細(xì)胞因子和免疫細(xì)胞

細(xì)胞因子和免疫細(xì)胞亞群被認(rèn)為是irAE的預(yù)測(cè)性生物標(biāo)記物和／或早期標(biāo)記物，也在原發(fā)性自身免疫性疾病和癌癥進(jìn)展的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮作用。因此，在接受ICI治療的患者中，這些元素的靶向可能改善IRAE的臨床活動(dòng)。

IL－1

IL－1在急性炎癥階段起重要作用。腫瘤微環(huán)境中富含IL－1β，它刺激腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM）、骨髓源性抑制細(xì)胞（MDSCs）和腫瘤細(xì)胞中PD－L1的表達(dá)，從而促進(jìn)腫瘤進(jìn)展。在黑色素瘤的臨床前模型中，抑制IL－1α信號(hào)通過(guò)消除MDSC提高ICI活性，目前，正在肺癌中進(jìn)行聯(lián)合IL－1抑制和檢查點(diǎn)阻斷試驗(yàn)（NCT03968419和NCT03631199）。

Anakina是一種重組IL－1受體拮抗劑，被批準(zhǔn)用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和各種自身炎癥性疾病。除了治療自身炎癥外，rilonacept（抗IL－1α和IL－1β）和canakinumab（抗IL－1β）分別被批準(zhǔn)用于復(fù)發(fā)性心包炎和Still’s病。盡管IL－1β與irAE的發(fā)病機(jī)制有關(guān)，但其免疫相關(guān)毒性的治療靶向性作用仍有待研究。

IL－6

IL－6是一種參與炎癥的多功能細(xì)胞因子。它通過(guò)多種機(jī)制促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)、侵襲和轉(zhuǎn)移，包括致癌前饋信號(hào)環(huán)、抑制樹(shù)突狀細(xì)胞活化／成熟以及增加MDSC存活率。

Tocilizumab和siltuximab是分別針對(duì)IL－6受體和IL－6的單克隆抗體。Tocilizumab被批準(zhǔn)用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、巨細(xì)胞動(dòng)脈炎和CAR－T細(xì)胞誘導(dǎo)的細(xì)胞因子釋放綜合征，而silkuximab被批準(zhǔn)用于Castleman病。靶向IL－6被認(rèn)為是治療急性期嚴(yán)重irAE的一種方法。在一項(xiàng)回顧性研究中，Tocilizumab導(dǎo)致79．4％的患者irAE的臨床改善。因此，IL－6阻斷被認(rèn)為是類固醇難治性irAE的替代療法。

IL－12和IL－23

IL－12和IL－23在調(diào)節(jié)組織炎癥方面也有重要作用，包括腫瘤微環(huán)境。在腫瘤微環(huán)境中，IL－23發(fā)揮促癌活性，尤其是通過(guò)IL－23受體依賴性STAT3激活免疫抑制性腫瘤浸潤(rùn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）。STAT3還降低腫瘤微環(huán)境中髓系細(xì)胞中IL－12／p35的基因表達(dá)，從而抑制IL－12介導(dǎo)的抗癌免疫，進(jìn)一步促進(jìn)腫瘤進(jìn)展。

Ustekinumab是一種針對(duì)IL－12和IL－23共有的p40亞單位的全人單克隆抗體。它被批準(zhǔn)用于治療斑塊性銀屑病、銀屑病性關(guān)節(jié)炎和炎癥性腸�。↖BD），并被推薦為有惡性腫瘤病史的銀屑病患者的一線治療。針對(duì)IL－23α亞單位的Guselkumab也被批準(zhǔn)用于斑塊型銀屑病和銀屑病關(guān)節(jié)炎患者。ustekinumab和guselkumab在銀屑病樣irAE中的應(yīng)用具有顯著改善，并保持了抗腫瘤療效。此外，靶向IL－12／23炎癥途徑也被認(rèn)為是嚴(yán)重或難治性免疫相關(guān)關(guān)節(jié)炎的治療選擇。

IL－17

IL－17是一種促炎細(xì)胞因子，主要由輔助性T細(xì)胞產(chǎn)生。IL－17對(duì)宿主防御各種傳染病和多種自身免疫疾�。ò�括銀屑病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和IBD）的發(fā)病機(jī)制至關(guān)重要。此外，IL－17與ICI相關(guān)的銀屑病樣皮炎、肺炎、心肌炎的發(fā)生有關(guān)。

到目前為止，已有三例在irAE中使用抗IL－17A單克隆抗體secukinumab的病例報(bào)告。所有三名患者均成功治療了銀屑病樣皮膚毒性，以及一例ICI相關(guān)性結(jié)腸炎。盡管其中兩名患者對(duì)ICI治療仍有反應(yīng)，但第三名患者的抗腫瘤療效喪失。因此，抑制IL－17會(huì)破壞腫瘤微環(huán)境中其原癌效應(yīng)和抗腫瘤效應(yīng)之間的平衡，這可能會(huì)影響ICIs的活性。盡管如此，IL－17抑制也被證明能增加ICI敏感性。

粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM－CSF）

GM－CSF是一種造血生長(zhǎng)因子，可觸發(fā)來(lái)自造血祖細(xì)胞的中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞／單核細(xì)胞和髓源性樹(shù)突狀細(xì)胞的增殖和分化。此外，GM－CSF可以增強(qiáng)樹(shù)突狀細(xì)胞抗原提呈活性，增強(qiáng)淋巴細(xì)胞抗腫瘤功能。

Sargramostim是GM－CSF的一種合成形式，F(xiàn)DA批準(zhǔn)其用于骨髓移植、放射治療中的骨髓刺激，以及與幾種白血病的治療聯(lián)合使用。有趣的是，在一項(xiàng)針對(duì)無(wú)法切除的III期或IV期黑色素瘤患者的II期臨床試驗(yàn)中，與單獨(dú)使用ipilimumab相比，向ipilimumab中添加Sargramostim與較低的毒性相關(guān)，尤其是胃腸道和肺部的病毒，以及更長(zhǎng)的總生存期。這表明預(yù)防性GM－CSF有可能降低ipilimumab的毒性。然而，尚未研究GM－CSF在治療活動(dòng)性胃腸道或肺部irAE中的作用，目前正在評(píng)估GM－CSF改善其他治療方案療效和／或降低毒性的潛力（NCT04703426）。

B細(xì)胞靶向治療

B細(xì)胞可能在irAE的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮作用，即通過(guò)自身抗體產(chǎn)生、抗原遞呈、T細(xì)胞活化和細(xì)胞因子釋放。

使用rituximab成功靶向B細(xì)胞已被報(bào)道用于免疫相關(guān)重癥肌無(wú)力、腦炎、腎血管炎和大皰性類天皰瘡。重要的是，B細(xì)胞缺失或缺失并不妨礙PD－1抑制劑在小鼠癌癥模型中的抗腫瘤效果。在一項(xiàng)先導(dǎo)試驗(yàn)和一系列嚴(yán)重預(yù)處理的晚期黑色素瘤患者中，抗CD20治療帶來(lái)了臨床益處。目前，rituximab聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制治療晚期黑色素瘤的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中（NCT03719131）。

其他潛在靶標(biāo)

抑制α4整合素可減少T細(xì)胞的粘附、附著以及跨越血腦屏障（α4β1）和血腸屏障（α4β7），從而降低炎癥發(fā)生。Vedolizumab是一種被批準(zhǔn)用于治療難治性IBD的抗α4β7整合素抗體，已成功用于類固醇依賴性或類固醇難治性ICI相關(guān)結(jié)腸炎。此外據(jù)報(bào)道，α4整合素阻斷劑natalizumab也被ICI相關(guān)腦炎。其他可能治療irAE的策略還包括IgE抑制、CTLA－4激動(dòng)劑和IL－2調(diào)節(jié)。

JAK－STAT抑制

JAK和STAT蛋白家族在細(xì)胞中發(fā)揮著復(fù)雜而重要的作用，介導(dǎo)多種細(xì)胞因子的下游信號(hào)傳導(dǎo)，從而產(chǎn)生不同的生理效應(yīng)。因此，某些JAK和STAT有利于腫瘤的發(fā)生，而其他JAK和STAT則與有效的抗腫瘤反應(yīng)有關(guān)。

JAK–STAT通路與適應(yīng)性和先天性免疫反應(yīng)有關(guān)。JAK–STAT抑制劑已被批準(zhǔn)用于治療作為irAE原型的原發(fā)性自身免疫性疾�。簉uxolitinib和baricitinib（JAK1和JAK2）、tofacitinib和peficitinib（JAK1和JAK3）、upadacitinib和oclacitinib（JAK1）以及fedratinib（JAK2）。

JAK–STAT由許多預(yù)測(cè)irAE的細(xì)胞因子的信號(hào)傳導(dǎo)誘導(dǎo)，如IL－6、IL－12、IL－23和IL－17。這些因子可能是單獨(dú)或共同通過(guò)JAK–STAT信號(hào)通路引起對(duì)淋巴細(xì)胞驅(qū)動(dòng)或混合驅(qū)動(dòng)的irAE。最近有使用JAK–STAT抑制劑治療irAE的病例報(bào)告，但尚未發(fā)表大型研究。在5例難治性免疫相關(guān)結(jié)腸炎患者中報(bào)道了使用tofacitinib進(jìn)行JAK1／3直接抑制，其中4名患者在使用tofacitinib之前生物制劑治療失敗。使用tofacitinib后在幾天內(nèi)出現(xiàn)臨床反應(yīng)，大多數(shù)患者的反應(yīng)持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)。因此，需要進(jìn)行更多的長(zhǎng)期研究，以了解tofacitinib對(duì)抗腫瘤免疫監(jiān)測(cè)的臨床影響。此外，tofacitinib還誘導(dǎo)了兩名ICI相關(guān)心肌炎患者和一名ICI相關(guān)關(guān)節(jié)炎患者的irAE臨床緩解，這些患者起效迅速，反應(yīng)持久。這些臨床研究結(jié)果也支持在免疫相關(guān)結(jié)腸炎、心肌炎和關(guān)節(jié)炎的治療中進(jìn)一步考慮使用JAK抑制劑。

JAK抑制劑的其他益處還包括可以口服，以及在數(shù)天到數(shù)周內(nèi)迅速起效。關(guān)于JAK抑制劑的毒性，胃腸道穿孔、骨髓抑制、血栓形成、心臟傳導(dǎo)延遲和感染，已有報(bào)道。在irAE中使用JAK抑制劑時(shí)，需要評(píng)估這些潛在不良事件的風(fēng)險(xiǎn)。

BTK抑制

BTK是一種非受體激酶，在造血細(xì)胞中高表達(dá)。它在B細(xì)胞受體（BCR）信號(hào)傳導(dǎo)中起核心作用，是B細(xì)胞成熟、分化、增殖、抗原提呈和存活所必需的。BTK還參與多種髓系細(xì)胞群的Fc受體信號(hào)傳導(dǎo)，包括單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞，它們是腫瘤微環(huán)境的重要組成部分。

BTK抑制劑可能對(duì)以B細(xì)胞活化為特征的自身免疫性疾病有效。Ibrutinib是第一代相對(duì)選擇性的BTK抑制劑，已在自身免疫的臨床前模型中證明了其有效性。選擇性BTK抑制劑evobrutinib在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和系統(tǒng)性紅斑狼瘡的臨床前模型中也有效，并在這些疾病以及復(fù)發(fā)性多發(fā)性硬化癥進(jìn)行臨床開(kāi)發(fā)。其他選擇性BTK抑制劑正在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和／或多發(fā)性硬化癥中進(jìn)行研究（NCT04586023、NCT04544449、NCT02626026、NCT04411641、NCT04458051和NCT0441978）。

BTK在irAE中是一個(gè)潛在的治療靶點(diǎn)，因?yàn)樗�需要產(chǎn)生許多預(yù)測(cè)irAE的細(xì)胞因子，并在原發(fā)性自身免疫性疾病的發(fā)病機(jī)制中起核心作用，同時(shí)還提供內(nèi)在的抗腫瘤活性。在自身免疫性關(guān)節(jié)炎和銀屑病的臨床前模型中，BTK抑制已被證明能抑制IL－1β、IL－6、IL－12和IL－17的產(chǎn)生，并伴隨疾病活動(dòng)性的改善。這些細(xì)胞因子的減少可能會(huì)消除由淋巴細(xì)胞或混合細(xì)胞驅(qū)動(dòng)的irAE。此外，鑒于其在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎臨床前模型中抑制B細(xì)胞活化和增殖的能力，靶向BTK通路可能有助于B細(xì)胞／抗體介導(dǎo)的irAE，如肌炎、腎炎、大皰性皮膚炎和腦炎。

關(guān)于BTK抑制劑的毒性，已知第一代BTK抑制劑Ibrutinib具有非靶向效應(yīng)，因?yàn)樗�還阻斷其他酪氨酸激酶，這種脫靶效應(yīng)通常與皮疹、腹瀉、出血、感染、心房顫動(dòng)和高血壓等不良事件有關(guān)。下一代BTK抑制劑（如acalabrutinib和tirabrutinib）提高了選擇性，以提高療效和降低毒性。事實(shí)上，在臨床試驗(yàn)（NCT01578707、NCT02029443和NCT03053440）中，這些藥物的不良事件發(fā)生率較低。此外，Ibrutinib通過(guò)抑制IL－2誘導(dǎo)激酶，將Th2細(xì)胞極化逆轉(zhuǎn)為T(mén)h1表型，后者可能增強(qiáng)自身免疫。因此，在ICI－BTK抑制劑聯(lián)合治療的臨床試驗(yàn)中，還需要更多的工作來(lái)評(píng)估irAE患者的風(fēng)險(xiǎn)和益處。

其它激酶抑制劑

MNK1／2－真核翻譯起始因子4E（eIF4E）軸的異常激活通過(guò)選擇性促進(jìn)細(xì)胞增殖、存活和轉(zhuǎn)移的mRNA的翻譯，在腫瘤發(fā)生和癌癥進(jìn)展中發(fā)揮關(guān)鍵作用。磷酸化eIF4E是MAPK／ERK、MAPK／p38和PI3K／AKT／mTOR通路的匯合點(diǎn)，這些通路在各種惡性腫瘤中過(guò)度激活。MNKs及其效應(yīng)子的活性還調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境中的免疫反應(yīng)，并通過(guò)MDSCs和促轉(zhuǎn)移中性粒細(xì)胞的存活和腫瘤浸潤(rùn)來(lái)驅(qū)動(dòng)原瘤微環(huán)境。

解除調(diào)控的MNK1／2信號(hào)與自身免疫和自身炎癥疾病有關(guān)。MNK1／2也被I型和II型干擾素激活，并介導(dǎo)多種促炎細(xì)胞因子的表達(dá)，如IL－6、IL－17和TNF－α。在PD－1阻斷劑中成功加入mTOR抑制劑，可以促進(jìn)腫瘤患者同種異體移植耐受的維持和持續(xù)的抗腫瘤療效。在抗PD－1－mTOR抑制劑聯(lián)合治療期間，黑色素瘤患者的活化和循環(huán)CD4＋和CD8＋T細(xì)胞頻率、嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)以及與irAE相關(guān)的細(xì)胞因子／趨化因子水平（如IL－5、IL－17和CXCL10）恢復(fù)到基線水平。盡管將MNK1／2－eIF4E軸與ICI聯(lián)合靶向具有直接抗癌作用和調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境的潛力，但MNK1／2抑制對(duì)irAE和抗腫瘤作用的具體影響仍有待于確定。

小結(jié)

ICIs導(dǎo)致了癌癥護(hù)理模式的轉(zhuǎn)變，并改善了患者的預(yù)后，其代價(jià)是可能涉及多種器官的irAE。促炎細(xì)胞因子及其多種信號(hào)激酶，如JAK、BTK和MNK1／2，參與癌癥、原發(fā)性自身免疫疾病和irAE的免疫反應(yīng)。越來(lái)越多的證據(jù)支持使用針對(duì)這些細(xì)胞因子的單克隆抗體抑制劑作為潛在的類固醇替代治療策略。

然而，腫瘤是異質(zhì)性的，可能會(huì)分泌一種以上的可溶性細(xì)胞因子，激活下游激酶。激酶抑制劑可以消除多種細(xì)胞因子的下游信號(hào)，從而克服腫瘤異質(zhì)性。因此，這可能代表了一種基于組織病理學(xué)、生物學(xué)和臨床數(shù)據(jù)的治療irAE的令人興奮的新策略。

參考文獻(xiàn)：

1． Potential therapies for immune－relatedadverse events associated with immune checkpoint inhibition： from monoclonalantibodies to kinase inhibition． J Immunother Cancer． 2022； 10（1）： e003551．

       原文標(biāo)題 : ICI免疫相關(guān)不良事件的潛在治療方案