溶瘤病毒的抗腫瘤作用機(jī)制和臨床進(jìn)展
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溶瘤病毒(OV)的發(fā)展是建立在早在一個(gè)世紀(jì)前的觀察基礎(chǔ)上的,當(dāng)時(shí)自然獲得性病毒感染后,癌癥會(huì)自然消退。最初,人們希望利用含有病毒的體液來進(jìn)行治療,但隨后的研究表明,天然的病毒嗜性在臨床轉(zhuǎn)化中造成了嚴(yán)重的限制。
有了這一認(rèn)識(shí),基因工程的出現(xiàn)促進(jìn)了病毒的優(yōu)化,它們對(duì)不同的癌癥有了明確的選擇性。幾乎所有種類的病毒,包括單純皰疹病毒、腺病毒、痘苗病毒、麻疹病毒、細(xì)小病毒、脊髓灰質(zhì)炎病毒、馬拉巴病毒、呼腸孤病毒、柯薩奇病毒、水泡性口炎病毒和新城疫病毒,都在這種背景下進(jìn)行了設(shè)計(jì),并在臨床上對(duì)不同類型的腫瘤進(jìn)行了測(cè)試。通常需要對(duì)病毒復(fù)制的一些關(guān)鍵基因進(jìn)行突變,在賦予病毒腫瘤選擇性的同時(shí),大大削弱了對(duì)宿主細(xì)胞的殺傷能力。
這種溶瘤活性增強(qiáng)了治療優(yōu)勢(shì),并誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡后的免疫原性,使CD8+T細(xì)胞向腫瘤微環(huán)境的浸潤(rùn)增加。溶瘤病毒的這一重要特征可使免疫“冷”腫瘤升溫,其與其它免疫療法相結(jié)合呈現(xiàn)出誘人的前景。
溶瘤病毒發(fā)展史
實(shí)際上,用活的嗜瘤病毒治療癌癥有著悠久的歷史。自19世紀(jì)中期以來就有病例報(bào)告表明癌癥患者的自然微生物感染有時(shí)可以暫時(shí)減輕腫瘤負(fù)擔(dān),這引起了研究人員的好奇,隨后便誕生了溶瘤病毒的概念及相關(guān)研究。
從1949年開始,人們使用不同類型的野生型非減毒病毒進(jìn)行了許多臨床試驗(yàn)。此后不久,OV領(lǐng)域的趨勢(shì)演變?yōu)殚_發(fā)對(duì)人類致病性較小的基因修飾病毒,如減毒活疫苗。在過去的20-30年中,這一轉(zhuǎn)變一直延續(xù)到使用轉(zhuǎn)基因病毒進(jìn)行癌癥治療的時(shí)代,包括利用病毒基因敲除和/或治療性轉(zhuǎn)基因敲入。
進(jìn)入21世紀(jì),在許多臨床試驗(yàn)得到積極結(jié)果之后,OV領(lǐng)域獲得了相當(dāng)大的關(guān)注。到目前為止,已經(jīng)在全球批準(zhǔn)了四項(xiàng)OV藥物。
第一種OV是一種被稱為Rigvir的小核糖核酸病毒,在拉脫維亞被批準(zhǔn)用于治療黑色素瘤,但未得到廣泛應(yīng)用。其次,2005年中國(guó)批準(zhǔn)了一種名為H101的工程腺病毒,用于治療頭頸癌。第三,2015年,美國(guó)和歐洲批準(zhǔn)了另一種名為Talimogene Laherparepvec(T-VEC)的工程單純皰疹病毒(HSV-1)OV,用于治療不可切除的轉(zhuǎn)移性黑色素瘤。最后,在2021年,日本批準(zhǔn)了一種改良的單純皰疹病毒,名為DELYTACT,用于治療膠質(zhì)母細(xì)胞瘤等腦癌。
OVs的“嗜瘤”機(jī)制
OV的嗜瘤性通常取決于多種因素,如通過細(xì)胞表面受體(對(duì)于某些OV,但不是所有OV)、細(xì)胞代謝狀態(tài)以及病毒克服癌細(xì)胞內(nèi)固有免疫或抗病毒信號(hào)通路的能力(可能適用于所有OV)。
早期觀察到一些OV利用癌細(xì)胞上表達(dá)的獨(dú)特細(xì)胞外分子進(jìn)入,例如,CD46、CD155和整合素α2β1分子經(jīng)常在多種腫瘤細(xì)胞中過度表達(dá),并可分別作為麻疹病毒、脊髓灰質(zhì)炎病毒和艾柯病毒的受體。此外,同一個(gè)OV可能對(duì)不同類型的癌癥使用不同的細(xì)胞表面分子。例如,麻疹病毒在多發(fā)性骨髓瘤癌細(xì)胞上使用CD46,而nectin-4是胰腺癌、結(jié)直腸癌、乳腺癌和結(jié)腸癌的主要病毒受體。
癌癥是一種復(fù)雜的異質(zhì)性疾病,具有多個(gè)基因突變,介導(dǎo)各種抗病毒信號(hào)通路的頻繁變化,創(chuàng)造了OV復(fù)制的理想環(huán)境。例如,RAS、TP53、RB1、PTEN、EGFR、WNT、BCL-2和其他癌癥相關(guān)基因中的癌癥特異性突變通常會(huì)進(jìn)一步使癌細(xì)胞易受病毒感染。在異質(zhì)性腫瘤微環(huán)境中,在癌細(xì)胞和未轉(zhuǎn)化的支持細(xì)胞中可能有更多的突變尚待鑒定,這些突變也可能影響病毒的嗜性。
大多數(shù)腫瘤細(xì)胞的特點(diǎn)是有氧糖酵解率高(Warburg效應(yīng)),這在免疫抑制腫瘤微環(huán)境的發(fā)展過程中起著至關(guān)重要的作用。病毒感染宿主細(xì)胞后也會(huì)激活糖酵解,增強(qiáng)細(xì)胞生物分子和病毒顆粒的合成,從而放大Warburg效應(yīng)。病毒通過不同的機(jī)制來增強(qiáng)糖酵解,作為一種有利于病毒復(fù)制的策略。
OVs介導(dǎo)的抗腫瘤作用機(jī)制
在結(jié)合并進(jìn)入腫瘤細(xì)胞后,OVs可以利用多種裂解機(jī)制殺死受感染的癌細(xì)胞。病毒溶瘤的確切機(jī)制尚不完全清楚,不同病毒之間差異很大,甚至在不同的靶癌細(xì)胞類型之間差異也很大。
OV通常被認(rèn)為通過多種機(jī)制介導(dǎo)抗腫瘤活性:
(1)直接裂解腫瘤細(xì)胞:病毒在腫瘤細(xì)胞中大量復(fù)制并裂解細(xì)胞,當(dāng)腫瘤細(xì)胞在病毒的感染下破裂死亡時(shí),釋放的病毒顆粒進(jìn)一步感染周圍的腫瘤細(xì)胞。
(2) 原位疫苗和遠(yuǎn)端效應(yīng):腫瘤細(xì)胞的裂解導(dǎo)致腫瘤相關(guān)抗原(TAA)的大量釋放,進(jìn)而召募更多樹突狀細(xì)胞(DC)等免疫細(xì)胞浸潤(rùn)到腫瘤局部,激活抗腫瘤免疫應(yīng)答,起到“原位疫苗”的作用。溶瘤病毒還可以通過交叉提呈作用,利用“原位疫苗”促使遠(yuǎn)端未受感染的轉(zhuǎn)移灶消退,產(chǎn)生“遠(yuǎn)端效應(yīng)”。
(3)誘導(dǎo)固有免疫:細(xì)胞內(nèi)或表面存在受體(如Toll樣受體),可以識(shí)別病毒的核酸或蛋白,誘導(dǎo)細(xì)胞因子的表達(dá),表達(dá)的細(xì)胞因子與其他細(xì)胞上的受體結(jié)合,導(dǎo)致抗病毒基因的表達(dá)和免疫細(xì)胞的招募。
(4)激發(fā)適應(yīng)性免疫應(yīng)答:病毒裂解腫瘤細(xì)胞后,釋放的腫瘤特異性抗原被DC提呈,DC細(xì)胞招募并活化CD8+ 、CD4+T細(xì)胞,進(jìn)而誘導(dǎo)抗原特異性T細(xì)胞殺傷。
(5)破壞腫瘤血管系統(tǒng):相比于其他治療方法,溶瘤病毒破壞腫瘤血管的特點(diǎn)使其在腫瘤治療方面具有明顯的優(yōu)勢(shì)。研究表明,水泡性口炎溶瘤病毒(VSV)通過靜脈給藥的方式可以在體內(nèi)直接感染并破壞腫瘤血管,而對(duì)正常血管沒有影響。
(6)改善抑制性微環(huán)境:腫瘤具有高度復(fù)雜的免疫抑制性微環(huán)境,其中含有大量的免疫抑制性細(xì)胞如Treg和MDSC、以及免疫抑制性細(xì)胞因子如IL-10和TGF-β等。溶瘤病毒不僅可以打破腫瘤微環(huán)境的現(xiàn)有解剖結(jié)構(gòu),還能打破腫瘤抑制性的腫瘤微環(huán)境,為其他免疫療法創(chuàng)造良好的微環(huán)境條件。
OVs的聯(lián)合治療
OV作為單一療法療效依然有限,隨著對(duì)大多數(shù)實(shí)體癌固有的瘤內(nèi)和瘤間異質(zhì)性的認(rèn)識(shí)日益深入,人們逐漸認(rèn)識(shí)到對(duì)OV的最佳治療效果可能需要更合理的組合。新出現(xiàn)的數(shù)據(jù)表明,OVs在其生命周期中與多種細(xì)胞過程相互作用,F(xiàn)DA已批準(zhǔn)的調(diào)節(jié)這些細(xì)胞過程的藥物可能會(huì)釋放OVs真正的治療潛力。
OV聯(lián)合化療
替莫唑胺(Temozolomide,TMZ)是一種烷基化劑,被認(rèn)為是治療各種實(shí)體瘤(包括膠質(zhì)瘤和黑色素瘤)的有效抗癌藥物。TMZ通過溶瘤性單純皰疹病毒、腺病毒、新城疫病毒和粘液瘤病毒在殺死膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、肺癌、黑色素瘤和乳腺癌方面顯示出更好的抗腫瘤效果。在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤干細(xì)胞(GSC)模型中,oHSV G47Δ和TMZ的聯(lián)合作用導(dǎo)致了強(qiáng)大的DNA損傷。激活的ATM重新定位到HSVDNA復(fù)制區(qū),可能會(huì)增強(qiáng)oHSV的復(fù)制并使其無法參與修復(fù)TMZ誘導(dǎo)的DNA損傷。G47Δ與TMZ在體外協(xié)同殺死GSC,延長(zhǎng)GSC衍生顱內(nèi)腫瘤小鼠的生存期,在50%的小鼠中實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期緩解。
OV聯(lián)合靶向治療
溶瘤病毒在感染、復(fù)制和從癌細(xì)胞釋放的過程中,與癌癥的特定基因、蛋白質(zhì)或組織環(huán)境相互作用,從而可能會(huì)促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)和存活。這使得OVs與靶向治療協(xié)同作用成為可能,靶向治療通過干擾致癌和腫瘤生長(zhǎng)所需的特定分子來阻止腫瘤生長(zhǎng)。索拉非尼是一種靶向抗癌藥物,是一種抑制多種蛋白激酶的酪氨酸激酶抑制劑,包括VEGFR、PDGFR和RAF激酶。Heo等人證明了溶瘤痘病毒JX-594與索拉非尼序貫聯(lián)合治療肝細(xì)胞癌(HCC)的臨床前和臨床療效。
OV聯(lián)合激素療法
激素療法的目標(biāo)是靶向激素信號(hào)通路,以抑制需要激素生長(zhǎng)的癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。一項(xiàng)早期研究表明,雌激素β-雌二醇增加了雌激素受體陽性(ER+)人類乳腺癌中溶瘤HSV-1 NV1066的復(fù)制。雌激素增強(qiáng)了NV1066的溶瘤作用,在MOI為0.1和0.5時(shí),細(xì)胞殺滅率分別為95%和97%,而不使用雌激素時(shí)分別為53%和87%。增強(qiáng)的病毒溶瘤作用與雌激素增加細(xì)胞增殖和減少ER+乳腺癌細(xì)胞凋亡有關(guān)。到目前為止,還沒有太多關(guān)于OV與經(jīng)批準(zhǔn)的激素治療藥物相結(jié)合的報(bào)道。需要更多的努力來理解OVs在激素相關(guān)信號(hào)通路中的作用,以尋求病毒治療和激素治療相結(jié)合的理論基礎(chǔ)。
OV聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑
臨床前研究已證明OV mJX‐594能夠使ICI耐藥腫瘤致敏,并促進(jìn)小鼠腫瘤中的T細(xì)胞浸潤(rùn),與抗PD‐1治療聯(lián)合,可將腫瘤生長(zhǎng)降低70%。類似地,另一項(xiàng)研究證明,與單獨(dú)使用抗CTLA-4治療的小鼠相比,使用NDV和抗CTLA-4聯(lián)合治療時(shí),對(duì)腫瘤復(fù)發(fā)的保護(hù)加倍,并增強(qiáng)腫瘤淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)。
類似的結(jié)果也在人體試驗(yàn)中得到了證實(shí)。在治療IIB-IV期黑色素瘤的臨床試驗(yàn)期間,研究了接受T-VEC和治療ipilimumab的患者的免疫反應(yīng),與ipilimumab單藥治療觀察到的有限反應(yīng)相比,聯(lián)合治療證明增加的CD4+I(xiàn)COS+T細(xì)胞與顯著改善的治療結(jié)果相關(guān)。OVs與ICIs的潛在協(xié)同作用已使其在臨床試驗(yàn)中的聯(lián)合應(yīng)用廣受歡迎,目前正在對(duì)多種組合進(jìn)行評(píng)估。
OV聯(lián)合細(xì)胞治療
嵌合抗原受體(CAR)T細(xì)胞,已經(jīng)在血液系統(tǒng)惡性腫瘤方面也取得了顯著的成功。然而,由于TME對(duì)CAR-T細(xì)胞的運(yùn)輸和滲透的抑制,以及目前在實(shí)體瘤中缺乏優(yōu)秀的靶點(diǎn),導(dǎo)致其在實(shí)體瘤的治療功效有限。
然而,最近的研究利用了獨(dú)特設(shè)計(jì)的OV,在受感染的腫瘤細(xì)胞上表達(dá)截?cái)嘈问降腃D19,將這些細(xì)胞“標(biāo)記”出來,以有利于CD19-CAR-T細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷,這增加了T細(xì)胞的腫瘤浸潤(rùn),提高了小鼠黑色素瘤和結(jié)直腸癌模型的存活率。
此外,也有人探索使用CAR-T細(xì)胞作為OV載體,使病毒定向到腫瘤細(xì)胞中。這些例子表明OV對(duì)于CAR-T治療也可以提供額外的益處。
OV聯(lián)合雙特異性抗體
雙特異性抗體藥物已經(jīng)在臨床前和臨床上取得了成功,目前成為研究最火熱的領(lǐng)域之一。盡管如此,雙特異性抗體依然受到毒性、半衰期、腫瘤部位滯留能力以及無法產(chǎn)生持久免疫記憶的限制。
為了應(yīng)對(duì)這種情況,人們開發(fā)了一種溶瘤腺病毒(ICOVIR-15K),該病毒被設(shè)計(jì)為可表達(dá)靶向EGFR的BiTE(cBITE)。在共培養(yǎng)試驗(yàn)中,溶瘤作用導(dǎo)致T細(xì)胞活化、增殖,并增強(qiáng)了細(xì)胞毒性。ICO15K-cBITE被證明具有腫瘤選擇性,與親代病毒相比,瘤內(nèi)注射增加了體內(nèi)腫瘤浸潤(rùn)性T細(xì)胞的持續(xù)性和累積性,在動(dòng)物模型中表現(xiàn)出增強(qiáng)的抗腫瘤活性。
另一個(gè)例子是表達(dá)成纖維細(xì)胞激活蛋白(FAP)靶向的BiTE(fBiTE)的溶瘤病毒。通過這種方法,將免疫細(xì)胞重定向至腫瘤基質(zhì)成纖維細(xì)胞,以改善腫瘤的通透性,并有助于病毒擴(kuò)散。
此外,溶瘤病毒可以很容易地被設(shè)計(jì)成不同免疫療法的聯(lián)合,包括BiTE、細(xì)胞因子和ICIs。CAdTrio是一種編碼IL-12、抗PD-L1抗體和針對(duì)CD44v6的特異性BiTE的腺病毒,與HER-2-CAR -T細(xì)胞聯(lián)合應(yīng)用,在小鼠動(dòng)物模型中,顯著改善了腫瘤的控制和存活率。
小結(jié)
三十多年的廣泛研究和臨床試驗(yàn)已經(jīng)證明溶瘤病毒療法是一種很有前途的癌癥治療方式。OV療法的幾個(gè)方面已經(jīng)得到了顯著改善,包括安全性、效力、選擇性、給藥方法和生產(chǎn)。OV領(lǐng)域最顯著的變化可能是從其作為直接裂解劑的應(yīng)用到作為涉及細(xì)胞裂解、免疫刺激和基因治療的多模式制劑的發(fā)展,這進(jìn)一步確立了OV作為癌癥治療的有力候選。
然而,越來越清楚的是,OVs作為單藥可能無法成功地對(duì)癌癥提供完全的反應(yīng)治療,因此組合策略是必不可少的。目前有越來越多的OV與各種療法,尤其是免疫療法的組合出現(xiàn)在臨床前和臨床的研究階段,但是鑒于存在多種OV類型、靶向策略以及免疫殺傷手段,找到這種聯(lián)合療法的優(yōu)化組合仍然是一項(xiàng)挑戰(zhàn)。相信隨著臨床研究的不斷深入,OV將帶給腫瘤免疫療法的更多的可能性和更美好的前景。
參考文獻(xiàn):
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原文標(biāo)題 : 溶瘤病毒的抗腫瘤作用機(jī)制和臨床進(jìn)展
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