前言

阿爾茨海默�。ˋD）是一種異質(zhì)性神經(jīng)退行性疾病，是老年癡呆癥最常見的原因。AD在全球范圍內(nèi)發(fā)病率不斷上升，目前仍然沒有任何有效的治愈方法。此外，老齡化被認(rèn)為是AD最關(guān)鍵的風(fēng)險因素，因為它對免疫系統(tǒng)有相當(dāng)大的影響。

最近的研究表明，免疫系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)之間存在著錯綜復(fù)雜的聯(lián)系，這種聯(lián)系可能會失衡，從而介導(dǎo)神經(jīng)炎癥和AD。因此，針對AD的主動和被動免疫療法可能重新平衡AD患者的免疫系統(tǒng)，以達(dá)到治療AD的最終目標(biāo)。

AD的病理學(xué)假說

AD的特征是由神經(jīng)炎斑塊和神經(jīng)纖維纏結(jié)（NFTs）形成的β淀粉樣蛋白的（Aβ）積聚。與AD相關(guān)的神經(jīng)病理學(xué)變化包括因腦內(nèi)沉積物積累而導(dǎo)致的陽性病理學(xué)變化，和因神經(jīng)和突觸喪失而導(dǎo)致萎縮的陰性病理學(xué)變化。AD的標(biāo)志性病理蛋白包括Aβ和病理性tau，它們是AD發(fā)病的潛在生物標(biāo)志物。研究表明，淀粉樣蛋白異常沉積可導(dǎo)致認(rèn)知能力迅速下降、進(jìn)行性萎縮和代謝低下。

Tau病理學(xué)是AD發(fā)病機(jī)制的另一個促成因素。tau蛋白的基本功能是促進(jìn)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)中微管和微管蛋白的相互作用和穩(wěn)定性。然而，在AD中，tau突變可能會抑制這些重要功能。小膠質(zhì)細(xì)胞、Aβ和tau在神經(jīng)炎斑塊的形成中似乎相互關(guān)聯(lián)，其中Aβ和小膠質(zhì)細(xì)胞之間的反應(yīng)導(dǎo)致tau積累。導(dǎo)致AD進(jìn)展的病理性tau蛋白主要形成錯誤折疊、聚集和過度磷酸化形式，它們以朊病毒樣的方式擴(kuò)散到整個大腦，過度磷酸化的tau蛋白會在軸突和樹突內(nèi)形成神經(jīng)纖維纏結(jié)，導(dǎo)致神經(jīng)元丟失。隨著時間的推移，由于靶向tau的激酶或磷酸酶的改變，導(dǎo)致tau的毒性增強(qiáng)，從而抑制和沉默更多神經(jīng)元。

此外，遺傳學(xué)可以影響AD的發(fā)病風(fēng)險。APOE基因的變體包括ε2、ε3和ε4等位基因，其中APOEε4亞型是一個重要的遺傳風(fēng)險因素，對AD的發(fā)展有重大不利影響。與非ε4攜帶者相比，APOEε4與AD發(fā)病年齡較低和發(fā)病率較高相關(guān)。

免疫細(xì)胞在腦穩(wěn)態(tài)中的作用

在腦軟組織中，可以發(fā)現(xiàn)小膠質(zhì)細(xì)胞，數(shù)量有限但意義重大的NK細(xì)胞、B細(xì)胞、T細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞。各種研究已經(jīng)確定，CD4＋T細(xì)胞在保持幼稚小鼠行為和認(rèn)知能力方面具有重要作用。在穩(wěn)態(tài)條件下，TH1（產(chǎn)生IFN－γ）和TH2（產(chǎn)生IL－4）CD4＋T細(xì)胞都會在腦膜中生長。IFN－γ通過調(diào)節(jié)腦膜樹突狀細(xì)胞和刺激星形膠質(zhì)細(xì)胞的BDNF表達(dá)，協(xié)助用于社會行為的關(guān)鍵神經(jīng)回路。因此，T細(xì)胞及其分泌的細(xì)胞因子在維持腦內(nèi)穩(wěn)態(tài)過程中具有關(guān)鍵作用。

脈絡(luò)叢是在腦室內(nèi)發(fā)現(xiàn)的一種上皮組織。脈絡(luò)叢形成血－腦脊液屏障，通過向腦脊液中分泌神經(jīng)營養(yǎng)因子、參與aβ清除和轉(zhuǎn)運白細(xì)胞，在維持腦內(nèi)穩(wěn)態(tài)方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用。在觀察幼稚小鼠時，發(fā)現(xiàn)脈絡(luò)叢的基質(zhì)含有大腦中超過50％的CD4＋和CD8＋T細(xì)胞。大多數(shù)這些T細(xì)胞具有效應(yīng)記憶表型，包括TH1、TH2和Tregs，并具有識別中樞神經(jīng)系統(tǒng)抗原的能力。研究發(fā)現(xiàn)，衰老會導(dǎo)致脈絡(luò)叢顯示出扭曲的TH1與TH2平衡比率，導(dǎo)致CCL11趨化因子表達(dá)增加，IL－4和IFN－γ對脈絡(luò)叢上皮細(xì)胞的影響導(dǎo)致白細(xì)胞通透性降低，并阻礙認(rèn)知。

AD與免疫系統(tǒng)

在AD病理學(xué)中，對大腦的觀察可以發(fā)現(xiàn)小膠質(zhì)細(xì)胞分化為一種與神經(jīng)退行性疾病相關(guān)的新形式，包括改變的分子表達(dá)譜以及受限的吞噬能力。髓系細(xì)胞－2上表達(dá)的觸發(fā)受體（TREM2）的異常變體也被觀察到可將AD模型發(fā)病率至少提高兩倍。此外，除了中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的上調(diào)外，TREM2 mRNA和蛋白在AD患者的外周白細(xì)胞中也顯示出高表達(dá)，這與海馬萎縮和認(rèn)知缺陷有關(guān)。

中性粒細(xì)胞是人類外周血中最豐富的髓系細(xì)胞。中性粒細(xì)胞在先天免疫系統(tǒng)中具有關(guān)鍵作用，存在于5xFAD和3xTg AD小鼠的腦實質(zhì)中。在這些小鼠的腦實質(zhì)中，發(fā)現(xiàn)中性粒細(xì)胞似乎促進(jìn)了認(rèn)知能力下降、淀粉樣斑塊和tau纏結(jié)。然而，進(jìn)一步的研究表明，用TNF－α調(diào)節(jié)藥物治療3xTg AD小鼠10個月后，中性粒細(xì)胞對大腦的浸潤增加，同時淀粉樣蛋白和tau病理學(xué)降低，記憶力增強(qiáng)。因此，有必要進(jìn)一步研究闡明AD發(fā)病機(jī)制中浸潤性中性粒細(xì)胞的特征。

在適應(yīng)性免疫方面，過去的二十年里，B細(xì)胞產(chǎn)生Aβ抗體的現(xiàn)象已經(jīng)被廣泛研究。迄今為止，已發(fā)現(xiàn)抗Aβ抗體在人體血液中以不同的水平循環(huán)，這使人們考慮將B細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)作為一種治療策略，因為研究表明，aβ免疫有可能阻止PDAPP小鼠淀粉樣斑塊的進(jìn)展以及膠質(zhì)增生和神經(jīng)炎性營養(yǎng)不良。然而，正如AN1792臨床人體試驗所證明的那樣，約6％的受試者患腦炎導(dǎo)致試驗終止。盡管如此，有被動免疫治療顯示出不同的結(jié)果，大量臨床試驗仍在繼續(xù)。

AD的免疫治療

主動免疫療法

1999年，人們利用PDAPP小鼠模型進(jìn)行了首次主動Aβ免疫治療研究，將全長人類Aβ肽和佐劑注射到年輕和老年的PDAPP鼠體內(nèi)。在年輕的PDAPP小鼠中，免疫產(chǎn)生的Aβ抗體可完全阻止斑塊形成和神經(jīng)炎性營養(yǎng)不良，而在年長的PDAPP小鼠中，淀粉樣沉積的程度顯著降低。根據(jù)PDAPP小鼠的模型，AN－1792是第一個人類Aβ主動免疫療法，由合成全長人類Aβ42和佐劑組成。

AN－1792的1期臨床研究包括372名輕度至中度AD患者。第1階段試驗的結(jié)果表明，該疫苗可誘導(dǎo)對Aβ42的抗體反應(yīng)，并可清除大腦中的斑塊。然而，在II期試驗中，由于患者發(fā)展為腦膜炎，臨床試驗暫停。盡管AN－1792臨床試驗有副作用，但該研究的結(jié)果鼓勵開發(fā)新的主動抗Aβ免疫治療方法。目前，CAD106、ABVac40、ACI－24和UB－311是II期試驗中的活性抗Aβ疫苗。其他有效的抗Aβ免疫療法包括肽疫苗V950、Vanutidecridificar（ACC－001）和Lu AF20513。

CAD106疫苗由諾華公司研發(fā)，通過誘導(dǎo)抗體產(chǎn)生來減少β淀粉樣斑塊。該疫苗由截短的β－淀粉樣蛋白片段（Aβ1－6）組成，以避免T細(xì)胞活化。在第一階段試驗的52周內(nèi)沒有出現(xiàn)腦膜炎的跡象。目前，疫苗正在進(jìn)行安全性試驗，同時在第二階段試驗期間測量疫苗對β－淀粉樣斑塊的抗體反應(yīng)。

ABvac40疫苗由AraclonBiotech開發(fā)，其結(jié)構(gòu)針對Aβ40的C末端。該疫苗由Aβ40的短C末端片段和氫氧化鋁佐劑組成。在第一階段試驗期間，招募了輕度至中度AD患者，測試疫苗的安全性、免疫原性和耐受性。截至目前，ABvac40已進(jìn)入第二階段試驗，該研究預(yù)計將于2022年12月結(jié)束。

ACI－24疫苗由AC Immune開發(fā)，包含Aβ1－15表位，不包括T細(xì)胞表位，以避免T細(xì)胞反應(yīng)。在轉(zhuǎn)基因小鼠的臨床前試驗中，獲得了認(rèn)知能力的改善和Aβ的降低。目前，ACI－24正在進(jìn)行二期試驗，以測試輕度AD患者注射的安全性、免疫原性和耐受性。

UB－311疫苗由UnitedBiomedical開發(fā)，含有Aβ1－14表位，并與輔助T細(xì)胞肽表位連接。肽混合物將誘導(dǎo)B細(xì)胞反應(yīng)，同時避免T細(xì)胞的炎癥反應(yīng)。在I期試驗期間，輕度至中度AD患者產(chǎn)生了Aβ抗體反應(yīng)，且疫苗是安全的和可耐受的。目前正在第二階段試驗期間，主要目標(biāo)是收集關(guān)于安全性和免疫原性的進(jìn)一步數(shù)據(jù)。

正在研究但已終止的Aβ免疫療法包括肽疫苗V950、ACC－001和LUAF20513。肽疫苗V950由與ISCOMATORIX結(jié)合的Aβ1－14組成。然而在試驗期間，該研究被終止，目前還沒有任何臨床數(shù)據(jù)。疫苗ACC－001由Aβ1－7組成，在第二階段試驗期間，發(fā)現(xiàn)該疫苗是安全的，患者耐受性良好。然而，患者體內(nèi)沒有發(fā)現(xiàn)任何改善，導(dǎo)致研究終止。LU AF20513疫苗由Aβ1－12重復(fù)序列組成，在第一階段試驗期間，由于缺乏療效，該研究被終止。

被動免疫療法

在被動免疫治療中，抗體在體外產(chǎn)生，并直接注射到患者體內(nèi)�？笰β的特異性單克隆抗體在PDAPP小鼠模型中首次證明了針對AD的被動免疫治療效果。在6個月的過程中，發(fā)現(xiàn)小鼠的Aβ水平降低，而Fc受體介導(dǎo)的Aβ吞噬作用增加。隨后，人們開發(fā)了多種抗Aβ抗體，包括bapineuzumab、gantenerumab、crenezumab，solanezumab和aducanumab，以及BAN 20401。

Bapineuzumab是第一種針對Aβ斑塊并誘導(dǎo)Fc受體介導(dǎo)吞噬作用的人源化抗體。在第一階段和第二階段試驗中，結(jié)果表明，對不攜帶APOEε4基因的患者來說，認(rèn)知方面有益處，并且確立了總體安全性和耐受性。這促使bapineuzumab進(jìn)入III期試驗。然而，發(fā)現(xiàn)對認(rèn)知和淀粉樣蛋白相關(guān)成像異常（ARIA）的體征沒有明顯的治療效果，導(dǎo)致研究終止。

Gantenerumab是一種人源抗體，與Aβ的N端具有亞毫摩爾水平的親和力。該抗體已被證明通過與斑塊結(jié)合后誘導(dǎo)吞噬作用的機(jī)制降低Aβ水平。在第1階段試驗期間，表明抗體是安全和可耐受的。隨后在第二階段和第三階段進(jìn)行了進(jìn)一步研究，但認(rèn)為總體無臨床益處。

Crenezumab是一種人源化抗aβ抗體，可抑制aβ在單體、低聚物和纖維形式中的聚集，同時也有助于解聚過程。在第1階段試驗中，抗體表現(xiàn)出足夠的安全性，沒有副作用。在第二階段臨床試驗采用更高濃度的抗體，觀察到腦脊液中β－淀粉樣蛋白的增加。然而，認(rèn)知沒有變化。對患者腦脊液（CSF）樣本進(jìn)行的低聚物Aβ超敏免疫分析發(fā)現(xiàn)，85％以上的患者CSF中低聚物Aβ水平降低，這表明治療達(dá)到了大腦的預(yù)期目標(biāo)。

Solanezumab是另一種針對可溶性Aβ的人源化單克隆抗體。在早期臨床試驗中，中度AD患者的認(rèn)知沒有改善。然而，輕度AD患者的惡化率有所降低。然而，2013年開始的第三階段試驗在治療期間未能提供任何具有統(tǒng)計意義的結(jié)果。

Aducanumab是一種與聚集的Aβ結(jié)合的人源單克隆抗體。由于未達(dá)到主要目標(biāo)，2019年3月，aducanumab的第三階段研究暫停。然而，2019年10月，F(xiàn)DA再次開始審批aducanumab。2021年6月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了aducanumab，但由于對治療有效性的評估結(jié)果相互矛盾，圍繞這一決定存在爭議。標(biāo)準(zhǔn)的正常途徑?jīng)]有得到批準(zhǔn)，但FDA選擇了加速批準(zhǔn)。人們對這一決定做出廣泛的批評，涉及aducanumab是否有任何認(rèn)知益處，或者它是否只會帶來虛假的希望，因為它實際上不會阻止疾病的進(jìn)展。目前，正在等待2030年結(jié)束的上市后試驗，以證明該藥物具有認(rèn)知益處。

BAN2401靶向大的可溶性Aβ原纖維。在第1階段試驗期間，對安全性和耐受性進(jìn)行了測試，輕度至中度AD患者沒有ARIA報告。隨后，在第二階段試驗中測試12個月的認(rèn)知改善和安全性。然而結(jié)果顯示，在12個月的時間段內(nèi)沒有認(rèn)知益處。目前，一項為期4年的大型BAN2401研究正在進(jìn)行中，以確定β淀粉樣蛋白和認(rèn)知功能的變化，該試驗將持續(xù)到2027年10月。

小結(jié)

為了確保AD免疫治療取得更大進(jìn)展，必須考慮到AD是具有多種病理生物學(xué)和臨床亞型的異質(zhì)性多因素疾病。AD在腦萎縮和tau病理傳播方面有主要的亞型，如輕度萎縮、典型的、邊緣型為主的和海馬保留型，但也有許多不同的變體，如輕度癡呆、皮質(zhì)萎縮、皮質(zhì)基底綜合征、原發(fā)性進(jìn)行性失語癥、淀粉樣蛋白陽性和免疫原性變體。除了AD的復(fù)雜性外，還存在與不同病理學(xué)和臨床的交叉。因此，開發(fā)一種通用的AD藥物可能性很小。因此，AD免疫治療應(yīng)側(cè)重于精準(zhǔn)和個性化的藥物。

近年來，人們在成像和基因組工具的應(yīng)用方面取得了重大進(jìn)展，有助于識別精確分子途徑的潛在遺傳風(fēng)險。此外，用于病理生理過程的檢測技術(shù)也取得了顯著進(jìn)展。這使得在各種AD的臨床試驗中開始納入了精準(zhǔn)和個性化治療，例如包括無癥狀A(yù)D的抗淀粉樣蛋白研究、AD預(yù)防計劃和顯性遺傳AD網(wǎng)絡(luò)試驗，這些研究的重點是具有公認(rèn)AD風(fēng)險因素的患者，以及神經(jīng)成像和生物標(biāo)記物，以幫助檢測AD發(fā)病。未來，個性化和精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)在AD中將可能產(chǎn)生新的治療手段，為患者帶來福音。

參考文獻(xiàn)：

1．The Immune System as a Therapeutic Targetfor Alzheimer’s Disease． Life （Basel）．2022 Sep； 12（9）： 1440．

       原文標(biāo)題 : 阿爾茨海默病的免疫治療研究進(jìn)展