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中國(guó)PD-1賽道當(dāng)前競(jìng)爭(zhēng)格局，我們?cè)凇?023年了，PD-1還值得關(guān)注嗎？》中進(jìn)行了復(fù)盤。PD-1賽道看似極致內(nèi)卷，實(shí)則依然有著很高天花板，遠(yuǎn)未達(dá)到所謂的飽和程度。 

默沙東的Keytruda（K藥）是目前全球PD-1賽道的絕對(duì)龍頭，其2022年共為母公司創(chuàng)造209.37億美元的營(yíng)收，成為全球銷售額第三高的明星藥物。不過(guò)，K藥卻并非生而為王，它實(shí)則在剛上市的前三年始終被BMS的Opdivo（O藥）所壓制，直至2018年才逆勢(shì)反超。

為了進(jìn)一步向投資者闡述中國(guó)PD-1賽道的潛在空間，我們將通過(guò)全面復(fù)盤“龍頭”藥物K藥的發(fā)展，以此來(lái)揭示當(dāng)下中國(guó)PD-1抑制劑的發(fā)展階段和未來(lái)的機(jī)遇。

 01O藥為何被K藥反超？ 

既然我們以K藥作為研究范本，那么其究竟是如何完成逆襲反超O藥就顯得至關(guān)重要，這也是我們本篇研究的切入點(diǎn)。

O藥與K藥均是在2014年獲批上市的，在這兩款藥物剛上市的三年中，O藥始終領(lǐng)先K藥，尤其是2016年，它的營(yíng)收規(guī)模一度是K藥的2.69倍。然而，到了2018年，K藥卻率先突破70億美元的營(yíng)收大關(guān)，成功實(shí)現(xiàn)對(duì)于O藥的反超。

圖：K藥與O藥營(yíng)收變化，來(lái)源：錦緞研究院

之所以K藥能夠反超O藥，最核心的原因是順利贏下了關(guān)鍵適應(yīng)癥非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的爭(zhēng)奪戰(zhàn)。肺癌是發(fā)病率最高的癌癥，而NSCLC（包含鱗狀NSCLC和非鱗NSCLC兩大類）又占肺癌總數(shù)的85%，擁有龐大的患者集群，全球每年新發(fā)患者數(shù)超200萬(wàn)。盡管此前K藥和O藥均已獲批NSCLC適應(yīng)癥，但一線療法（首次的治療方案）與后線療法之間還是存在極大區(qū)別的，因此這也成為兩款PD-1抑制劑競(jìng)爭(zhēng)的核心戰(zhàn)場(chǎng)。

在當(dāng)時(shí)，O藥有著充足的競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)，上市三年它已經(jīng)拿下11項(xiàng)適應(yīng)癥，而K藥則僅依靠2017年的適應(yīng)癥爆發(fā)才勉強(qiáng)達(dá)到10項(xiàng)，早期適應(yīng)癥數(shù)量的優(yōu)勢(shì)讓O藥在與K藥的爭(zhēng)奪中處處占得先機(jī)�；�于這樣的背景，O藥與K藥在2018年同時(shí)瞄準(zhǔn)了NSCLC的一線療法。

細(xì)節(jié)決定成敗，這句話在兩款PD-1抑制劑身上得到了精準(zhǔn)的驗(yàn)證。PD-1抑制劑雖然有神奇療效，但應(yīng)答率較低，因此患者的PD-L1表達(dá)（PD-1受體的表達(dá)能力）就成為鑒別PD-1抑制劑會(huì)有有效的關(guān)鍵標(biāo)志物。

PD-L1表達(dá)這個(gè)生物標(biāo)志物的效用最初是在2010年O藥的第一次臨床實(shí)驗(yàn)中被發(fā)現(xiàn)的，但O藥卻并沒有對(duì)這項(xiàng)指標(biāo)充分重視。O藥后續(xù)的二線非鱗NSCLC的臨床試驗(yàn)中，并沒有限制患者的PD-L1表達(dá)，因此在進(jìn)入關(guān)鍵的一線療法時(shí)也同樣沒有篩選患者PD-L1表達(dá)。反觀K藥，則對(duì)PD-L1表達(dá)高度關(guān)注，并將其嚴(yán)格地設(shè)定到一線臨床中。

對(duì)于PD-L1表達(dá)的篩選，促使K藥的臨床選擇的患者更精確，不過(guò)這樣做患者入組的時(shí)候較為麻煩。O藥雖然患者入組較快，但包含了較多應(yīng)答低的患者，最終導(dǎo)致臨床慘敗，而K藥順利在2018年拿下了NSCLC的一線療法。

圖：O藥與K藥適應(yīng)癥獲批進(jìn)展及營(yíng)收，來(lái)源：錦緞研究院

經(jīng)此一役，成功拿下關(guān)鍵適應(yīng)癥一線NSCLC的K藥火力全開，2019-2021的三年又集中拿下了大量的新適應(yīng)癥，而O藥則因一線NSCLC的失敗而放慢腳步，其2019年甚至沒有一個(gè)適應(yīng)癥獲批，到2020年才終于獲批NSCLC一線療法的適應(yīng)癥。

通過(guò)K藥反超O藥這一案例，投資者不難發(fā)現(xiàn)，對(duì)于相處同一賽道的PD-1抑制劑，產(chǎn)品營(yíng)收的增長(zhǎng)與適應(yīng)癥的擴(kuò)增呈明顯正相關(guān)的關(guān)系。能夠拿下怎樣的適應(yīng)癥布局，或?qū)⒂绊懸豢頟D-1抑制劑的營(yíng)收天花板。

 02國(guó)產(chǎn)PD-1適應(yīng)癥布局概覽 

中國(guó)企業(yè)向來(lái)是善于學(xué)習(xí)的，國(guó)內(nèi)PD-1藥物適應(yīng)癥的布局方向就充分證明了這一點(diǎn)。

無(wú)論是O藥還是K藥，它們第一個(gè)獲批的適應(yīng)癥都是黑色素瘤，但國(guó)內(nèi)PD-1藥物卻并沒有將黑色素瘤作為核心適應(yīng)癥，反而深度聚焦肺癌這個(gè)大癌種。這么做本無(wú)可厚非，因?yàn)镵藥正是依靠NSCLC適應(yīng)癥的勝利才成為藥王的，但當(dāng)產(chǎn)業(yè)中所有人都將目光聚焦在肺癌之上，反而造成了這一熱門癌種的過(guò)度競(jìng)爭(zhēng)。

截至目前，非鱗狀NSCLC和鱗狀NSCLC兩大適應(yīng)分別已經(jīng)有5款和6款國(guó)產(chǎn)PD-（L）1藥物上市，再加上幾款海外產(chǎn)品，使得NSCLC適應(yīng)癥的競(jìng)爭(zhēng)異常慘烈，同樣的情況還出現(xiàn)在霍奇金淋巴瘤、MSI-H實(shí)體瘤、食管鱗癌和鼻咽癌之上。國(guó)內(nèi)之所以說(shuō)PD-1抑制劑極致內(nèi)卷，其核心原因正在于各家產(chǎn)品布局的適應(yīng)癥差異性有限，導(dǎo)致熱門適應(yīng)癥十分擁擠。

圖：國(guó)內(nèi)PD-1抑制劑適應(yīng)癥布局，來(lái)源：錦緞研究院

相對(duì)的，黑色素瘤、尿路上皮瘤、胃癌及胃食管結(jié)合部腺癌、肝細(xì)胞、小細(xì)胞肺癌則布局的企業(yè)較少，因此這些適應(yīng)癥顯然更有機(jī)會(huì)帶來(lái)業(yè)績(jī)?cè)隽俊Ｈ绾巫龊肞D-1抑制劑適應(yīng)癥的差異化布局，顯然已經(jīng)成為各家藥企最應(yīng)該關(guān)注的核心議題。

縱觀已經(jīng)上市的11款國(guó)產(chǎn)PD-1抑制劑產(chǎn)品，只有百濟(jì)神州的替雷利珠單抗擁有3項(xiàng)差異化適應(yīng)癥，而君實(shí)生物和信達(dá)生物則分別擁有2項(xiàng)差異化適應(yīng)癥，恒瑞醫(yī)藥、復(fù)宏漢霖、樂普生物分別僅擁有1項(xiàng)差異化適應(yīng)癥。

差異化適應(yīng)癥不能等同于營(yíng)收規(guī)模，并不是擁有了差異化的適應(yīng)癥就一定會(huì)取得業(yè)績(jī)的增長(zhǎng)，但無(wú)疑擁有更多差異化適應(yīng)癥的產(chǎn)品將遭遇更小的競(jìng)爭(zhēng)壓力。在國(guó)內(nèi)PD-1賽道極致內(nèi)卷的情況下，適應(yīng)癥的差異化布局有望成為觀測(cè)PD-1抑制劑潛力的最佳切口。

盡管國(guó)內(nèi)的PD-1抑制劑們正在努力擴(kuò)大適應(yīng)癥，但若與行業(yè)龍頭K藥進(jìn)行對(duì)照，就會(huì)發(fā)現(xiàn)單就PD-1這個(gè)產(chǎn)品而言，目前國(guó)內(nèi)藥企所挖掘的潛力可能不到默沙東的一半。

03中國(guó)PD-1的下一個(gè)爆點(diǎn) 

我們始終認(rèn)為，PD-1抑制劑現(xiàn)階段的內(nèi)卷，僅是特定時(shí)期出現(xiàn)的特定情況，隨著這些產(chǎn)品新適應(yīng)癥的不斷拓展，PD-1賽道的整體競(jìng)爭(zhēng)壓力也將逐漸降低。

過(guò)去兩年，PD-1抑制劑的集中釋放更像是中國(guó)創(chuàng)新藥短期“過(guò)度”繁榮的假象。那時(shí)候資本市場(chǎng)對(duì)于國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥的理解還并不透徹，一個(gè)好的故事就能融到一大筆錢，而在當(dāng)時(shí)“廣譜抗癌藥”PD-1抑制劑無(wú)疑就是最佳的故事腳本。

大量熱錢涌入后，K藥的“成功之鑰”NSCLC適應(yīng)癥無(wú)疑就成為各家追隨藥企主攻的方向，這也是為何賽道高度擁擠的原因。不過(guò)，伴隨創(chuàng)新藥融資熱度的消退和國(guó)內(nèi)PD-1龍頭藥物的跑出，國(guó)內(nèi)PD-1藥企間的競(jìng)爭(zhēng)力已經(jīng)開始拉開距離，沒有證明過(guò)自身的小型藥企很難再獲得融資，這注定將促使未來(lái)PD-1抑制劑新適應(yīng)癥的競(jìng)爭(zhēng)力度將逐漸減弱。

基于這一邏輯，中國(guó)PD-1的下一個(gè)爆點(diǎn)很可能將出現(xiàn)在尚未獲批的新適應(yīng)癥中，誰(shuí)能提早搶下這些適應(yīng)癥，就有望從擁擠的PD-1紅海中突出重圍。截至當(dāng)下，K藥獲批而國(guó)內(nèi)產(chǎn)品暫未獲批的癌種共有十二項(xiàng)之多，誰(shuí)能填補(bǔ)這些空白，就能搶占更大的市場(chǎng)。

圖：K藥的“空白”適應(yīng)癥，來(lái)源：錦緞研究院

根據(jù)中國(guó)醫(yī)學(xué)雜志披露的數(shù)據(jù)，2022年中國(guó)新增患者數(shù)居前的十大類癌癥分別為肺癌、結(jié)直腸癌、胃癌、肝癌、胸腺癌、食管癌、甲狀腺癌、胰腺癌、前列腺癌、子宮頸癌。這其中，國(guó)內(nèi)PD-1藥物在肺癌、食管癌布局泛濫，胃癌、肝癌也有少量玩家布局，而結(jié)直腸癌、子宮頸癌則依然是一片藍(lán)海。

圖：中國(guó)癌癥新增患者數(shù)，來(lái)源：中金公司

通過(guò)兩篇文章的分析，相信投資者已經(jīng)對(duì)于國(guó)內(nèi)PD-1抑制劑有了大致了解。這個(gè)賽道并非是一個(gè)單純內(nèi)卷的問(wèn)題，更多的問(wèn)題出現(xiàn)在各家藥企適應(yīng)癥布局的不均衡，這體現(xiàn)了資本涌入后的浮躁。

醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的研發(fā)必須有一顆“仁心”，只有切實(shí)以解決患者實(shí)際問(wèn)題為切入點(diǎn)才能窺探到其中的機(jī)會(huì)，盲目的跟風(fēng)投資是必然會(huì)在這個(gè)賽道中栽跟頭的。對(duì)于中國(guó)PD-1賽道，我們認(rèn)為它依然是一個(gè)優(yōu)質(zhì)賽道，但后續(xù)各產(chǎn)品的競(jìng)爭(zhēng)力將不再表現(xiàn)為研發(fā)速度，而是適應(yīng)癥的差異化布局策略之上。

簡(jiǎn)而言之，中國(guó)PD-1賽道正在愈發(fā)成熟化和精細(xì)化，投機(jī)者將逐漸出局，龍頭玩家的護(hù)城河優(yōu)勢(shì)將逐漸顯現(xiàn)。內(nèi)卷，只是現(xiàn)階段的表象，在預(yù)期從過(guò)熱回歸理性的過(guò)程中，需要消耗大量的時(shí)間和耐心，但這并不會(huì)改變PD-1抑制劑“黃金賽道”的定位。

       原文標(biāo)題 : “K藥”啟示錄：中國(guó)PD-1下一個(gè)爆點(diǎn)在哪里？