GLP-1是所有大藥廠都在押注的賭局，但分歧也開(kāi)始出現(xiàn)。

諾和諾德的策略是，不斷解鎖大適應(yīng)癥。10月10日，諾和諾德發(fā)布公告，由于療效顯著，已達(dá)到預(yù)設(shè)標(biāo)準(zhǔn)，將提前終止司美格魯肽治療合并腎功能不全二型糖尿病患者和慢性腎病患者的 III 期臨床FLOW試驗(yàn)。

更早之前的8月份，司美格魯肽的心衰適應(yīng)癥也取得了勝利。截至目前，司美格魯肽在三期臨床中，還有多項(xiàng)潛力項(xiàng)目，包括阿爾茲海默癥、NASH等極具潛力的藍(lán)海適應(yīng)癥。

也正是因?yàn)樗久栏耵旊牟粩嗵剿鳠o(wú)人區(qū)，并一次又一次取得積極的臨床數(shù)據(jù)，市場(chǎng)預(yù)期不斷升溫。

阿斯利康也看到了這一機(jī)會(huì)，不過(guò)它選擇另辟蹊徑。11月9日，阿斯利康以最高交易金額超過(guò)20億美元的價(jià)格引進(jìn)了一款口服GLP-1。

對(duì)于口服GLP-1，阿斯利康的期待不局限于減肥，而是成為諸多聯(lián)合療法的基石。接連經(jīng)歷兩個(gè)GLP-1項(xiàng)目失利后，阿斯利康試圖押注另一個(gè)方向。

/ 01 / 阿斯利康的“陽(yáng)謀”

“肥胖只是其中一部分”，在引進(jìn)口服GLP-1后，阿斯利康首席執(zhí)行官Pascal Soriot表示。

阿斯利康計(jì)劃將其與心血管產(chǎn)品線中的治療方法結(jié)合起來(lái)，通過(guò)治療與肥胖相關(guān)的合并癥來(lái)制定未來(lái)的適應(yīng)癥策略。

根據(jù)Pascal Soriot的設(shè)想，口服GLP-1的第一個(gè)聯(lián)合療法搭檔是重磅糖尿病、心臟病和腎病藥物 Farxiga。

未來(lái)，也可能與其它尚未批準(zhǔn)的項(xiàng)目相結(jié)合，例如降脂藥口服PCSK9療法 AZD0780和治療高血壓的醛固酮合酶抑制劑 baxdrostat等結(jié)合。

本質(zhì)上，引進(jìn)口服GLP-1既是阿斯利康參與減肥藥角逐的選擇，更是其確保其心血管產(chǎn)品線競(jìng)爭(zhēng)力等一種手段。

一直以來(lái)，心血管產(chǎn)品線是阿斯利康的核心業(yè)務(wù)之一。前三季度，心血管產(chǎn)品線收入接近80億美元，是阿斯利康的第二大業(yè)務(wù)構(gòu)成。

不過(guò)，該業(yè)務(wù)也面臨青黃不接的局面。其中，收入來(lái)源主要來(lái)自Farxiga，前三季度貢獻(xiàn)了44億美金，而Farxiga的專(zhuān)利將于2028年到期。

也正因此，阿斯利康正在心腦血管領(lǐng)域投資一系列藥物，以保證公司在該領(lǐng)域的競(jìng)爭(zhēng)力。而GLP-1作為劃時(shí)代的藥物之一，阿斯利康必然不會(huì)錯(cuò)過(guò)。

在Pascal Soriot看來(lái)，GLP-1聯(lián)合療法的時(shí)機(jī)已經(jīng)成熟。

/ 02 / 聯(lián)合療法的賭局

當(dāng)然，在創(chuàng)新藥領(lǐng)域，凡事無(wú)絕對(duì)。GLP-1聯(lián)合療法的時(shí)機(jī)是否已經(jīng)成熟，仍需要阿斯利康繼續(xù)探索。

根據(jù)過(guò)往的一些研究來(lái)看，GLP-1與其它藥物的確具有協(xié)同的效果。2022年美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)年會(huì)上，來(lái)自紐約西奈山晨興醫(yī)院和James J. Peters VA醫(yī)療中心的心臟病專(zhuān)家Persio D. Lopez博士公布的一項(xiàng)研究結(jié)果，似乎論證了這一觀點(diǎn)。

該項(xiàng)觀察性回顧研究使用了美國(guó)弗吉尼亞州國(guó)家數(shù)據(jù)庫(kù)收集的數(shù)據(jù)，包括121156名2型糖尿病患者和確診的ASCVD患者。

將上述患者進(jìn)行傾向評(píng)分匹配，匯編了三個(gè)亞組（SGLT2i治療組、GLP-1 RA治療組以及聯(lián)合治療組），每個(gè)亞組包括5277名患者。

研究預(yù)設(shè)的主要終點(diǎn)為包括全因死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中在內(nèi)的復(fù)合事件發(fā)生率（隨訪第1年時(shí)）。

數(shù)據(jù)結(jié)果令人十分振奮，與僅使用SGLT2i的患者相比，聯(lián)合治療組顯著率低83%；相比接受GLP-1 RA但未接受其他類(lèi)別藥物治療的患者，聯(lián)合治療組死亡率低81%。

不過(guò)，這僅僅是回顧性研究，并不具備絕對(duì)的說(shuō)服力。Lopez博士在演講中也提及，客觀存在選擇偏倚可能會(huì)影響研究結(jié)果，并且該研究依賴(lài)于行政數(shù)據(jù)，而非更為詳細(xì)的醫(yī)療記錄或前瞻性研究中收集的數(shù)據(jù)，研究結(jié)果需要前瞻性研究予以驗(yàn)證。

實(shí)際上，在一些回顧性研究中，GLP-1是否具備聯(lián)用潛力也是有待商榷的。在一項(xiàng)經(jīng)過(guò)嚴(yán)格篩選的8項(xiàng)研究中的1895名樣本就顯示，GLP-1RA/SGLT-2i 聯(lián)合治療，在降糖、降血脂方面的確更有優(yōu)勢(shì)，但在其它疾病的療效問(wèn)題上沒(méi)有顯著獲益。

與此同時(shí)，聯(lián)合療法的副作用更高，不僅更容易引發(fā)低血糖問(wèn)題，也更容易引發(fā)腹瀉、嘔吐、生殖器感染等副作用。

實(shí)際上，GLP-1能夠與誰(shuí)發(fā)生協(xié)同效應(yīng)，也是一個(gè)值得關(guān)注的問(wèn)題。

例如，一項(xiàng)針對(duì)GLP-1 RA 與 DPP-4 抑制劑聯(lián)合給藥在2型糖尿病患者中的療效和安全性的回顧性研究就顯示，同時(shí)使用GLP-1 RA和DPP-4抑制劑僅能適度改善血糖控制，而減重獲益極小，這與任一藥物的單藥治療相似。也就是說(shuō)，這種組合不太可能產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)，也不具有成本效益。

很顯然，GLP-1是否能夠如當(dāng)下的PD-1一樣，成為“萬(wàn)金油”般的存在，還是一個(gè)開(kāi)放性問(wèn)題。

/ 03 / 通往未來(lái)的選擇

對(duì)于阿斯利康來(lái)說(shuō)，這仍是一場(chǎng)豪賭。

一方面，其引進(jìn)的口服GLP-1尚處于臨床一期階段，未來(lái)存在較大的變數(shù)。畢竟，把多肽藥物變成口服形式并不容易。在此之前，阿斯利康在研的兩種小分子GLP-1，早期臨床數(shù)據(jù)均令人失望。

另一方面，正如上文所說(shuō)，在聯(lián)合療法的探索中，GLP-1是否能夠成為基石療法仍是一個(gè)未知數(shù)。如果就單藥的競(jìng)爭(zhēng)力來(lái)看，阿斯利康引進(jìn)的這款分子，在進(jìn)度方面是顯著落后于禮來(lái)和輝瑞等競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手的。

但不管怎么說(shuō)，阿斯利康的選擇都是值得關(guān)注的。

作為劃時(shí)代的藥物，GLP-1成為藥王只是時(shí)間問(wèn)題，這也引發(fā)了全球藥企的關(guān)注與布局。國(guó)內(nèi)方面，目前包括信達(dá)生物、恒瑞醫(yī)藥、華東醫(yī)藥、愛(ài)美客等藥企也是紛紛布局。

火熱的另一面，往往意味著內(nèi)卷。日前，禮來(lái)的雙靶點(diǎn)藥物Tirzepatide主動(dòng)降價(jià)，也預(yù)示了這一內(nèi)卷市場(chǎng)的激烈圈地大戰(zhàn)已經(jīng)開(kāi)始。

對(duì)于國(guó)內(nèi)藥企來(lái)說(shuō)，如何思考在這一注定成為紅海的市場(chǎng)中突圍，是一道必答題。從進(jìn)度來(lái)看，國(guó)內(nèi)藥企已經(jīng)處于落后的位置。

大藥廠的選擇，則是告訴我們，跟隨是一個(gè)方式，探索新大陸也是一種方式。

       原文標(biāo)題 : 阿斯利康的20億美元賭局，GLP-1思路之變