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淀粉樣蛋白降解毒性假說(shuō)

一項(xiàng)名為“淀粉樣蛋白降解毒性假說(shuō)”的理論框架用足夠的數(shù)據(jù)解釋了阿爾茨海默病的分子機(jī)制。

《醫(yī)學(xué)快訊》

12月18日消息

盡管阿爾茨海默。ˋD)影響著全球千百萬(wàn)人,但由于我們對(duì)其病因和發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí)不足,長(zhǎng)期以來(lái)一直缺乏有效的治療方法。在 AD 的分子起源與細(xì)胞器和細(xì)胞水平的紊亂、相關(guān)生物標(biāo)志物的變化以及人群水平的患病率之間缺乏綜合理論,這阻礙了研究的進(jìn)展。

來(lái)自 Zarbio佐治亞州立大學(xué)(Georgia State University,GSU)的科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)了足夠的數(shù)據(jù)來(lái)制定這樣一個(gè)理論的框架來(lái)解釋阿爾茨海默病的分子機(jī)制。這一框架的分子和細(xì)胞水平最初被總結(jié)為“淀粉樣蛋白降解毒性假說(shuō)”(Amyloid Degradation Toxicity Hypothesis)。與之前以淀粉樣蛋白為中心的理論不同,該理論假設(shè) β-淀粉樣肽(Aβ)通過(guò)內(nèi)吞作用(endocytosis)進(jìn)入細(xì)胞,并被轉(zhuǎn)運(yùn)到溶酶體降解。然而,一些 Aβ 碎片并沒(méi)有完全降解,而是在溶酶體膜上形成孔隙,隨著溶酶體蛋白酶滲漏到細(xì)胞質(zhì)中,導(dǎo)致細(xì)胞死亡。

該研究的第一作者 Yaroslav Molkov 副教授

淀粉樣蛋白降解毒性假說(shuō)最近在一篇題為“阿爾茨海默病的綜合理論:神經(jīng)毒性、β-淀粉樣蛋白生物標(biāo)志物和診斷的分子機(jī)制”(Towards the Integrative Theory of Alzheimer's Disease: Linking Molecular Mechanisms of Neurotoxicity, Beta-Amyloid Biomarkers, and Diagnosis)的科學(xué)文章中擴(kuò)展到人群水平。這篇文章由佐治亞州立大學(xué)Yaroslav Molkov、Zarbio 的Maria Zaretskaia 和 Dmitry Zaretsky 撰寫(xiě),發(fā)表在《當(dāng)代阿爾茨海默病研究》(Current Alzheimer Research)雜志上。

研究于2023年10月13日發(fā)表在《Current Alzheimer Research》(最新影響因子:2.1)雜志上

阿爾茨海默病研究的核心矛盾之一是 AD 診斷與腦內(nèi)高密度的無(wú)毒淀粉樣蛋白沉積(老化斑塊)之間的強(qiáng)相關(guān)性。其密度可通過(guò)正電子發(fā)射斷層顯像術(shù)(PET)測(cè)量,是一種已確定的 AD 生物標(biāo)志物。第二個(gè)悖論涉及 AD 患者腦脊液(CSF-Aβ42,另一種 AD 生物標(biāo)志物)中毒性可溶性 Aβ42 的濃度較低任何可行的假設(shè)都必須解釋這些現(xiàn)象,而這篇論文做到了這一點(diǎn)。

 

上圖顯示了β-淀粉樣蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)和細(xì)胞毒性的多室模型(A),解決了淀粉樣蛋白生物標(biāo)志物的兩個(gè)中心悖論-在具有高密度無(wú)毒淀粉樣蛋白沉積(PET信號(hào))的患者中AD診斷的高概率,以及在腦脊液(CSF-Aβ42)中毒性可溶性β-淀粉樣蛋白的低濃度。該概念的數(shù)學(xué)形式化再現(xiàn)了臨床數(shù)據(jù);颊弋(dāng)前診斷AD的概率是其淀粉樣蛋白沉積密度和CSF-Aβ42的函數(shù)。它顯示為熱圖,疊加顯示臨床數(shù)據(jù)的分布(B)。黃色圓圈(AD)-與AD患者對(duì)應(yīng)的數(shù)據(jù)點(diǎn),綠色圓圈(NC)-與正常認(rèn)知的患者對(duì)應(yīng)的數(shù)據(jù)點(diǎn)

根據(jù)淀粉樣蛋白降解毒性假說(shuō)細(xì)胞毒性取決于細(xì)胞對(duì)可溶性 Aβ 的攝取,而不是淀粉樣蛋白聚集體的存在。細(xì)胞損傷的累積決定了 AD 診斷的概率。此外,作者認(rèn)為,由于 Aβ 濃度低,自發(fā)的細(xì)胞外種子形成不太可能。相比之下,內(nèi)吞的 Aβ 被濃縮并儲(chǔ)存在溶酶體內(nèi),在那里形成聚集種子聚集的種子不能被消化,當(dāng)胞吐時(shí),生長(zhǎng)成老化斑塊。因此,要使 Aβ 聚集,首先需要被腦細(xì)胞攝取。Aβ 毒性和聚集都依賴于同一過(guò)程(細(xì)胞攝取Aβ),這解決了這兩個(gè)矛盾

為了檢驗(yàn)他們結(jié)論的有效性,研究人員使用了阿爾茨海默病神經(jīng)影像學(xué)計(jì)劃ADNI)數(shù)據(jù)庫(kù),這是關(guān)于淀粉樣蛋白生物標(biāo)志物的最全面的數(shù)據(jù)集將上述概念正式化的模型在 95% 置信度再現(xiàn)了臨床數(shù)據(jù),為淀粉樣蛋白降解毒性假說(shuō)(Amyloid Degradation Toxicity Hypothesis)提供了有力支持。值得注意的是,細(xì)胞淀粉樣蛋白攝取率的自然局限性解釋了兩種淀粉樣蛋白生物標(biāo)志物在人群中的特征分布。

“據(jù)我們所知,這是第一個(gè)從機(jī)制上解釋為什么淀粉樣蛋白生物標(biāo)志物在 AD 診斷中有用,盡管它們與疾病的病理生理學(xué)間接相關(guān)。重要的是,淀粉樣蛋白降解毒性假說(shuō)不僅解決了長(zhǎng)期存在的悖論,而且提供了一個(gè)全面的框架,使我們能夠提出新的病理生理學(xué)相關(guān)的生物標(biāo)志物來(lái)診斷甚至預(yù)測(cè)AD,” Zarbio 的創(chuàng)始人 Dmitry Zaretsky 說(shuō)。我們的下一個(gè)目標(biāo)是使用所提出的框架來(lái)確定與 AD 病理生理學(xué)科學(xué)相關(guān)的藥理學(xué)靶點(diǎn)。

Zarbio 首席科學(xué)家 Dmitry Zaretsky

Zarbio 和佐治亞州立大學(xué)的突破性發(fā)現(xiàn)為理解 AD 邁出了有希望的一步。它們可以為這種令人衰弱的疾病的更有效治療和預(yù)防措施鋪平道路。

創(chuàng)立于1913年的佐治亞州立大學(xué)

參考文獻(xiàn)

Source:Bentham Science Publishers

Alzheimer's disease researchers extend the amyloid degradation toxicity hypothesis to the population level

Reference:

Molkov YI, Zaretskaia MV, Zaretsky DV. Towards the Integrative Theory of Alzheimer's Disease: Linking Molecular Mechanisms of Neurotoxicity, Beta-amyloid Biomarkers, and the Diagnosis. Curr Alzheimer Res. 2023;20(6):440-452. doi: 10.2174/1567205020666230821141745. PMID: 37605411.

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       原文標(biāo)題 : 淀粉樣蛋白降解毒性假說(shuō)

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